2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6Н-пиримидо [4,5-Ь] [1,4 ] бензодиазепин-6-он CAS 1234480-50-2

Описание на продукта

Име на продукта: 2 - [[2-Етокси-4- (4-хидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6Н-пиримидо [4,5-Ь] [ 1,4] бензодиазепин-6-он CAS NO: 1234480-50-2

Синоними:

XMD 8-92 (свободна база);

6Н-пиримидо [4,5-Ь] [1,4] бензодиазепин-6-он, 2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро -5,11-диметил-;

Химичен&усилвател; Физични свойства

Външен вид: бял до почти бял прах

Анализ: ≥98.0%

Плътност: 1,3 g / cm3

Точка на кипене: 741,8 ℃ при 760 mmHg

Точка на пламък: 402,4 ℃

Инвитро

XMD8-92 проявява най-голям афинитет към BMK1 с измерена константа на дисоциация (Kd) от 80 пМ, докато DCAMKL2, TNK1 и PLK4 проявяват Kd съответно 190, 890 и 600 пМ. XMD8-92 е профилиран срещу всички откриваеми кинази в HeLa клетъчни лизати, използвайки метода KiNativ и е установено, че е около 10 пъти по-селективен за BMK1 с IC50 от 1,5 µM, отколкото най-мощните извън мишени, TNK1 (IC50=10 µM ) и ACK1 (известен също като TNK2, IC50=18 μM). Други слаби извън целите включват киназен домейн 2 на RSK1 и RSK2, PIK4A и PIK4B и FAK. По-специално, MEK5 не се инхибира значително от XMD8-92 при до 50 μM [1]. XMD8-92 показва висока селективност към BMK1 при in vitro тест за свързване на ATP-сайт на конкуренция срещу 402 кинази, както и в метода KiNativ срещу всички откриваеми кинази в клетъчните лизати на HeLa. XMD8-92 блокира индуцираната от EGF активиране на BMK1 с IC50 от 240 пМ и с концентрация по-висока от 5 мкМ, XMD8-92 няма инхибиращ ефект върху ERK1 / 2 активирането от EGF [2].

Във Vivo

XMD8-92 значително инхибира растежа на тумора in vivo с 95%. Фармакокинетиката на XMD8-92 се оценява при плъхове Sprague-Dawley, които получават единична интравенозна или перорална доза. Установено е, че XMD8-92 има 2,0 часа полувременен клирънс от 26 ml / min / kg. XMD8-92 има умерено тъканно разпределение с изчислен обем на разпределение 3,4 L / kg. XMD8-92 има висока орална бионаличност с 69% от абсорбираната доза. След единична перорална доза от 2 mg / kg, максимални плазмени концентрации от приблизително 500 nM се наблюдават до 30 минути, като 34 nM остават 8 часа след дозата. При експерименти за поносимост високите плазмени концентрации на лекарството (приблизително 10 µM след IP дозиране от 50 mg / kg) се поддържат през 14-те дни. XMD8-92 изглежда добре поносим и мишките изглеждаха здрави, без признак на страдание. Не се наблюдава васкулатна нестабилност при третирани с XMD8-92 мишки [1]. Лечението с XMD8-92 както при имунокомпетентни, така и при имунодефицитни мишки блокира растежа на белите дробове и цервикалните ксенотрансплантати съответно с 95%. Този забележителен антитуморен ефект на XMD8-92 в белодробния и цервикалния ксенотрансплантационен туморен модел се дължи на способността на XMD8-92 да инхибира пролиферацията на туморните клетки чрез протеин на контролната точка, индуцирана от потискане на PML, и чрез блокиране на приноса на BMK1 в свързаната с тумора ангиогенеза , Освен това, BMK1 нокаут (KO) при мишки води до пълно и необратимо отстраняване на протеина BMK1, докато лечението с XMD8-92 при мишки само потиска активността на BMK1, която е обратима. Второ, съдовата нестабилност, наблюдавана при BMK1 KO мишки, може да се дължи на липса на С-терминална некиназна област на BMK1, която все още присъства по време на XMD8-92 лечение на животни [2].

Киназен анализ

KiNativ профилиране на XMD8-92 се извършва както с ATP, така и с ADP ацилфосфат-дестиобиотин със следните модификации. Клетъчните лизати на HeLa (5 mg / mL общ протеин) се инкубират в присъствието на XMD8-92 при 50 µM, 10 µM, 2 µM, 0.8 µM и 0 µM в продължение на 15 минути преди добавянето на АТФ или ADP ацилфосфатната сонда ( Крайна концентрация на сондата 5 μM). Всички реакции се извършват в два екземпляра. Реакциите на сондата продължават 10 минути и реакцията се спира чрез добавяне на урея и се обработва за MS анализ. Пробите се анализират с LC-MS / MS на линеен йонен масов спектрометър, като се използва сегментиран по време „целеви списък“, предназначен за събиране на MS / MS спектри от всички конюгати на киназа-пептид-проба, които могат да бъдат открити в HeLa клетъчни лизати. Този целеви списък се генерира и валидира чрез предварително изчерпателен анализ на HeLa лизати. До четири характерни фрагментни йона за всяка конюгат на пептид-проба за киназа се използват за извличане на сигнали за всяка киназа, а сравнението на инхибитора, третиран за контролиране (нелекувани) лизати, позволява точно определяне на% инхибиране във всяка точка. В процес на подготовка е ръкопис, описващ детайлите на този насочен масов спектрометричен подход [1].

Администратор на животни

Мишки [1] 5 × 105 HeLa клетки се ресуспендират в DMEM и се инжектират подкожно в десния фланг на 6-седмични Nod / Scid мишки (ден 0). На втория ден (ден 1) след инжектиране на туморни клетки, мишките се рандомизират в 2 групи (6 животни, XMD8-92, 1-28 ден и 18 животни, контрола). Групата XMD8-92 (1-28 дни) се лекува с XMD8-92 в дозата 50 mg / kg два пъти дневно интраперитонеално. Контролната група получава ежедневно инжекции от разтвора носител като контрола. В ден 7, контролната група е рандомизирана в 2 групи (6 животни, XMD8-92, 7-28 ден и 12 животни, контрол). И на ден 14, останалата контролна група е рандомизирана на 2 групи (6 животни, XMD8-92, 14-28 ден и 6 животни, контрол). Лечението с XMD8-92 в групите XMD8-92 (7-28 ден) и XMD8-92 (14-28 ден) започва съответно на 7 и 14 ден. Размерът на тумора се измерва с помощта на шублер и се определя обемът на тумора [1].

Препратки:

[1]. Yang Q, et al. Фармакологичното инхибиране на BMK1 потиска растежа на тумора чрез promyelocytic левкемия протеин.Cancer Cell. 2010 г., септември 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Насочване на пътя на BMK1 MAP киназа при терапия на рак. Clin Cancer Res. 2011 юни 1; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. Киназата ALK стимулира киназата ERK5 за насърчаване на експресията на онкогена MYCN в невробластома. Sci Signal. 2014 октомври 28; 7 (349): ra102.

Ако се интересувате от нашите продукти или имате някакви въпроси, моля не се колебайте да се свържете с нас!

Продуктите под патент се предлагат за R&усилвател; D цел само. Окончателната отговорност обаче се носи изключително от купувача.

Популярни тагове: 2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6Н-пиримидо [4,5-Ь] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, производители, доставчици, фабрика, купувайте, на склад

• Един чифт: 2- [2-метокси-4- [4- (4-метилпиперазин-1-ил) пиперидин-1-карбонил] анилино] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-Ь] [1,4] бензодиазепин-6 -един CAS 1234480-84-2
• Следваща: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2