Amgen Sotorasib има силна ефикасност при лечението на РАК НА

Amgen наскоро обяви резултатите от CodeBreaK 100 клинично проучване фаза 2 недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) кохорта на 21-ва Световната конференция за рак на белия дроб (WCLC) онлайн конференция домакин от Международната асоциация за изследване на рак на белия дроб. В тази кохорта са включени общо 126 пациенти с напреднал NSCLC с KRAS G12C мутация. Преди изследването, 81% от пациентите са напреднали след получаване на химиотерапия на базата на платина и PD-1/L1 имунотерапия, а останалите пациенти напредват след получаване на една от терапии. В това проучване пациентите са приемали соторасиб перорално, 960 mg веднъж дневно.

Sotorasib е KRASG12C инхибитор, който понастоящем се преглежда в Съединените щати и Европа за лечение на лекувани преди това възрастни пациенти с KRAS G12C мутация, локално напреднал или метастатичен NSCLC. Резултатите, обявени на тази среща са от първото завършено ключово фаза 2 проучване на KRASG12C инхибитори за лечение на NSCLC, със средно време на проследяване повече от една година (датата на прекъсване на данните е декември 1, 2020, медиана на проследяване 12. 2 месеца).

Данните показват, че при пациенти с авансирал НДБДК с KRAS G12C мутация, които преди това са получавали химиотерапия и/ или PD-1/PD-L1 имунотерапия за лечение на авансирал НДБД, соторасиб показва трайна антитуморна активност и положителни ползи. Рискови характеристики: потвърдена цел Степента на повлияване (ORR) е 37, 1%, степента на контрол на заболяването (DCR) е 80, 6%, а медианата на продължителността на отговора (DOR) е 10 месеца.

Трябва да се отбележи, че соторазиб е първият KRASG12C инхибитор, който показва преживяемост без прогресия (медиана на ПБП: 6, 8 месеца) в проучване фаза 2, което е сравнимо с KRAS G12C мутация при пациенти с напреднал NSCLC, които преди това са получавали лечение, резултатите от ранна фаза I са в съответствие.

След лечение с sotorasib повече от 80% от пациентите са постигнали контрол на заболяването, включително 3 случая на пълна ремисия и 43 случая на частична ремисия. Медианата на най-добрата степен на намаляване на тумора при всички пациенти с ремисия (n=46) е 60%. Медианата на времето от започване на лечението до постигане на обективно ремисия е 1,4 месеца.

В изследователски анализ, насърчаване на туморни отговори към соторазиб са наблюдавани в серия от биомаркери подгрупи, включително пациенти с отрицателен или нисък брой на PD-L1 експресия и пациенти с STK11 мутации. Тази ко-мутация е свързана с лоша прогноза на пациенти с НДКБД, получаващи инхибитори на кпптоп и химиотерапия.

Sotorasib има добър рисков профил, а повечето свързани с лечението нежелани събития (TRAE) са леки до умерени (степен 1 или 2) и не са свързани с лечението смъртни случаи. Двадесет и пет пациенти (19,8%) 3-ма степен, и само 1 пациент (0,8%) развили trae степен 4. Най-често съобщаваните TRAE (всяка степен) са диария (31,0%), гадене (19, 0%), повишена аланин аминотрансфераза (15,1%), и повишени аспартат аминотрансфераза (15.1%). TRAE е причинило само 7,1% от пациентите да спрат лечението.

Д-р Дейвид М. Рийз, изпълнителен вицепрезидент на Amgen R&D, каза: "Пациенти с напреднала NSCLC, които са неуспешни лечение от първа линия са изправени пред изключително лоши резултати при ограничени възможности за лечение. Амджен работи за промяна на ситуацията. Кра е целта. След 40 години проучване от учени и изследователи в света, ние сме много доволни, че соторазиб успешно показа бърз, задълбочен и траен отговор в това рекордно проучване фаза 2 регистрация. Горди сме, че соторазиб има потенциала да се превърне в първата таргетирана терапия, одобрена за тези пациенти."

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД) е най-често срещаният вид рак на белия дроб, представляващ 80% -85% от всички случаи на рак на белия дроб и повечето пациенти (66%) пациенти с напреднало или метастатично заболяване по време на първоначалната диагноза. KRAS G12C е една от най-честите мутации на водача в NSCLC. Около 13% от пациентите с NSCLC имат KRAS G12C мутации. При пациенти с KRAS G12C мутант NSCLC, които са имали неуспех от първа линия на лечение, опциите за лечение от втора линия са много ограничени и има много високи медицински нужди. При пациенти с NSCLC от втора линия, NSCLC от втора линия, текущата терапия не е ефективна, със степен на ремисия 9- 18% и медиана на преживяемост без прогресия (ПБП) само около 4 месеца. В момента няма одобрена KRAS G12C насочена терапия.

Соторазиб е първият KRAS G12C инхибитор, който влиза в клиничното развитие. Сега, лекарството има потенциал да бъде първата целева терапия, одобрен за лечение на пациенти с NSCLC с KRAS G12C мутации.

Въз основа на резултатите от проучването CodeBreaK 100 на кохортата на пациенти с НДБДК, Amgen подава заявление за пускане на пазара на соторазиб до FDA и EU EMA на САЩ през декември 2020 г. за лечение на лекувани преди това KRAS G12C мутации, локално напреднали или метастатични пациенти с НДКБД възрастни пациенти. Оттогава компанията последователно подава заявления за включване в списъци в Австралия, Бразилия, Канада и Обединеното кралство. Понастоящем компанията си сътрудничи с глобални регулаторни агенции, за да доведе sotorasib на пациентите възможно най-скоро. През декември 2020 г. FDA на САЩ също така предостави на американската агенция за авангардно означение на наркотиците (BTD).

В момента Amgen провежда глобално рандомизирано, позитивно контролирано проучване фаза 3 (CodeBreaK 200), сравнявайки соторазиб с доцетаксел химиотерапия при пациенти с KRAS G12C мутант NSCLC.

Sotorasib (AMG510) химична структура (източник на картина: selleck.cn)

KRAS е един от първите открити онкогени. Мутациите му са в приблизително една четвърт от човешките тумори. Той е една от най-ясните цели в областта на онкологията на наркотиците. За съжаление, въпреки обещаващите перспективи, KRAS почти не успя да завладее дълго време. Това е така, защото протеинът е без функция, почти сферична структура без очевидни задължителни сайтове, и е трудно да се синтезира целеви задължителен сайт. И потискат активното съединение. В момента KRAS е станал синоним на "не-наркотици" цел в областта на онкологията на наркотиците и научноизследователската дейност.

Соторазиб (AMG 510) е един от първите малки молекулни инхибитори, които успешно са насочени към KRAS и са влезли в човешкото клинично развитие. Той може да се прицели към ПРОТЕИНА НА KRAS, който носи мутацията G12C. Соторазиб специално и необратимо инхибира неговата пропролиферация чрез блокиране на G12C мутантен протеин KRAS протеин в неактуализирано обвързващо БВП състояние.

Чрез развитие sotorasib, Amgen е поел един от най-тежките предизвикателства в изследванията на рака през последните 40 години. Соторазиб е първият ИНХИБИТОР НА KRASG12C, който влиза в клиниката. В момента CodeBreaK, най-обширният клиничен проект, се изследва в 10 комбинации от лекарства на пет континента в света. В малко повече от 2 години, проектът CodeBreaK също е установил най-дълбоките и най-големите клинични данни досега, и е проучил повече от 700 пациенти с 13 вида тумори.