Новият инхибитор на пероралната киназа на AstraZeneca/Mersk Koselugo получи условно одобрение от ЕС!

Усилвател на AstraZeneca и Merck &; Co наскоро обяви, че целевото му противораково лекарство, Koselugo (селометиниб), получи условно одобрение от Европейската комисия (ЕО). Това лекарство е нов тип перорален инхибитор на киназа за употреба от 3 години и над 1 Педиатрични пациенти с неврофиброматоза (NF1), лекуват симптоматични, нерезектируеми плексиформни неврофиброми (PN). Това одобрение прави Koselugo първото лекарство за лечение на NF1 в Европа. Преди това одобрение, операцията беше единствената възможност за лечение на ПН при деца с NF1 в ЕС. Това одобрение бележи важна стъпка напред в справянето с изтощителните ефекти на тези тумори.

NF1 е изтощително генетично заболяване на нервната система, с глобална честота на един случай на всеки 3000 души. При 30-50% от пациентите с NF1 туморът се появява върху нервната обвивка (плексиформна неврофиброма [PN1]), което може да причини клинични проблеми като: обезобразяване, дисфункция на дихателните пътища, зрително увреждане, дисфункция на пикочния мехур/червата.

През април 2020 г. Koselugo беше одобрен от FDA на САЩ за лечение на свързани с NF1 симптоматични, неоперабилни плексиформни неврофиброми (PN) при педиатрични пациенти с NF1 на възраст ≥2 години. Заслужава да се спомене, че Koselugo е първото лекарство, одобрено от FDA на САЩ за лечение на NF1. По -рано на Koselugo беше предоставено означение за лекарство сирак (ODD) и наименование за пробивно лекарство (BTD) за лечение на NF1. Koselugo е киназен инхибитор, което означава, че може да действа чрез ключови ензими, за да предотврати растежа на туморните клетки.

Това одобрение се основава на резултатите от фаза II SPRINT Stratum 1 изпитване. Това е проучване, спонсорирано от Националния институт по рака (NCI) Проект за оценка на лечението на рака (CTEP). Съответните резултати са публикувани в най -доброто международно медицинско списание" New England Journal of Medicine" (NEJM), вижте:селометинибпри деца с неработещ плексиформ.

В проучването SPRINT Stratum 1 са включени 50 педиатрични пациенти (средна възраст 10,2 години, диапазон: 3,5-17,4), тези деца са имали NF1 и неоперабилен PN (дефиниран като непълна резекция, но няма да представлява сериозен риск за PN на пациента). Най-честите симптоми, свързани с неврофиброми, са обезобразяване (44 случая), двигателна дисфункция (33 случая) и болка (26 случая). В проучването пациентите са приемали перорално 25 mg/m2 (одобрената препоръчителна доза) на Koselugo два пъти дневно, докато състоянието се влоши или настъпят неприемливи нежелани реакции. По време на проучването рутинно се оценяват промените в обема на тумора на пациента и свързаните с тумора симптоми на заболяването и се определя общата степен на отговор (ORR), която се определя като пълен или частичен отговор, потвърден от ЯМР за 3-6 месеца (PN туморен обем намаление ≥ 20%) дела на пациентите.

Данните показват, че монотерапията с Koselugo (перорално, два пъти дневно) има значителни клинични ползи за пациентите: тя може непрекъснато да намалява размера на тумора, да облекчава болката, да подобрява ежедневната функция и цялостното здравословно качество на живот. В това проучване обективният процент на отговор (ORR) при лечението с Koselugo е 66%, а 33 от 50 пациенти потвърждават частични отговори. ORR се отнася до процента пациенти с пълна ремисия (изчезване на PN) или частична ремисия (PR, намаляване на обема на тумора с поне 20%).

Данните за ефикасността и безопасността, получени от по-продължителното проследяване на изпитването SPRINT Stratum 1, са едно от условията за условното одобрение на Koselugo от ЕС'.

Молекулна структура на активната фармацевтична съставка Koselugo селометиниб

NF1 е рядко заболяване, което е изтощително, прогресивно и често обезобразяващо. Това заболяване обикновено започва в ранна възраст и се причинява от мутации или дефекти в специфични гени. NF1 обикновено се диагностицира в ранна детска възраст. NF1 присъства при около едно на 3000 бебета, което се характеризира с промени в цвета на кожата (пигментация), увреждане на нервите и костите и риска от развитие на доброкачествени и злокачествени тумори през целия живот. 30% -50% от пациентите с NF1 имат една или повече плексиформни неврофиброми (PN). Основното лечение на PN е хирургична резекция. За съжаление, поради местоположението или обема на тези тумори, много пациенти не са подходящи за операция. В допълнение, NP обикновено се повтаря след оптимална хирургична резекция и следователно представлява важна област на неудовлетворени медицински нужди.

Активната фармацевтична съставка на Koselugo еселометиниб, който е орален, мощен и селективен MEK1/2 киназен инхибитор. Генът NF1 кодира неврофибромин (неврофибромин), който регулира отрицателно пътя на RAS/MAPK и помага за контрол на клетъчния растеж, диференциация и оцеляване. Мутациите в гена NF1 могат да доведат до нарушаване на регулацията на сигналния път на RAS/RAF/MEK/ERK, което може да накара клетките да растат, да се делят и да се размножават по неконтролиран начин и може да доведе до растеж на тумора. Селуметиниб потенциално инхибира туморния растеж чрез инхибиране на MEK ензима по този път. Понастоящем селуметиниб се оценява като терапия с един агент и се комбинира с други терапии за лечение на множество видове тумори в клинични проучвания.

селометиниббеше открит от Array BioPharma, а AstraZeneca разреши световните изключителни права върху съединението през 2003 г. През юли 2018 г. AstraZeneca и Merck постигнаха онкологично стратегическо сътрудничество за съвместно разработване и комерсиализиране на селометиниб и инхибитора на PARP Lynparza в световен мащаб. В момента двете страни провеждат фаза I/II клинични изследвания SPRINT, за да проучат потенциалните ползи от селометиниб при педиатрични пациенти с неоперабилен NF1-свързан плексиформен неврофибром (PN). Планира се тази година да започнат клиничните изпитвания на Koselugo' при възрастни пациенти с NF1-PN и изпитване за подходяща за възрастта формулировка за педиатрични пациенти.