eprenetapopt + venetoclax + Азацитидин при лечението на TP53 мутантна остра миелоидна левкемия (AML): пълна ремисия от 37%!

Aprea Therapeutics наскоро обяви, че клинично изпитване фаза 1/2, оценяващо епренетапопт (APR-246), комбинирано свенетоклакси азацитидин за лечение от първа линия на пациенти, страдащи от остра миелоидна левкемия (AML) с мутация на TP53, достигнаха предварително определената първична крайна точка на степен на пълен отговор (CRR).

eprenetapopt е лекарство с малка молекула, за което е доказано, че възстановява мутиралия и инактивиран р53 протеин до конформацията и функцията на дивия тип р53, реактивира го и индуцира програмирана клетъчна смърт в човешки ракови клетки.

При 30 -те пациенти, чиято ефикасност може да бъде оценена по време на анализа на данните, CRR е 37%, а общата степен на отговор (CR/CRi) на пълна ремисия (CRi) с CR + хематологично непълно възстановяване е 53 %. Изпитването достигна основната крайна точка за ефикасност на CRR, която се основава на двустепенния дизайн на Simon'. Към момента на прихващане на данни все още има 11 пациенти, които продължават да се лекуват и продължават да следят за безопасност и ефективност.

Компанията планира да обсъди набора от данни с Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през втората половина на 2021 г. и очаква да публикува данните от изпитванията на бъдещи научни или медицински конференции.

Eyal Attar, MD, главен медицински директор на Aprea Therapeutics, каза:" Ние сме много доволни от резултатите от комбинираната терапия с prerenetapot, venetoclax и azacitidine в тази много трудна за лечение TP53 мутантна AML популация. Това е сериозна неудовлетворена медицинска нужда. Доволна популация от пациенти. След като наскоро FDA предостави Fast Track Designation (FTD) и Orphan Drug Designation (ODD), тези данни допълнително демонстрират потенциала на eprenetapopt за лечение на миелоидни злокачествени заболявания."

Молекулна структура на APR-426

Острата миелоидна левкемия (AML) е най -често срещаният вид левкемия при възрастни и има най -висока честота при хора на 60 и повече години. Заболяването се характеризира с анормална, незряла пролиферация на бели кръвни клетки, която нарушава производството на нормални кръвни клетки. ОМЛ може да е нова, може да е вторична по отношение на прогресирането на други заболявания на кръвната система или може да бъде причинена от различни предишни злокачествени заболявания, лекувани с химиотерапия или лъчетерапия. Прогнозата за вторичната ОМЛ е по -лоша от тази за новата ОМЛ. Мутациите на TP53 са свързани с лоша обща прогноза. Около 20% от ново диагностицираните пациенти с AML, повече от 30% от пациентите, свързани с AML, и 70-80% от пациентите със сложни кариотипи имат мутации на TP53.

Генът на супресор на тумор р53 е най -често срещаният мутант ген в човешки тумори, представляващ около 50% от човешките тумори. Тези мутации обикновено се свързват с резистентност към противоракови лекарства и лоша обща преживяемост и представляват голяма неудовлетворена медицинска нужда при лечението на рак.

eprenetapopt (APR-246) е малка молекула, която може да възстанови активността на мутантния р53 и да индуцира апоптоза. eprenetapopt е пролекарство, което може да се превърне в активното съединение метилен хинуклидинон (MQ), което е рецептор на Майкъл, който се свързва с мутантния р53 чрез цистеин и възстановява дивия тип конформация и функция на р53. Доказано е, че eprenetapopt реактивира мутирал и инактивиран р53 протеин, като по този начин предизвиква програмирана смърт на човешки ракови клетки.

eprenetapopt механизъм на действие

eprenetapopt е наблюдавал предклинична антитуморна активност при различни солидни ракови заболявания и рак на кръвта, включително миелодиспластичен синдром (MDS), остра миелоидна левкемия (AML) и рак на яйчниците. Освен това е установено, че eprenetapopt има силен синергичен ефект с традиционните противоракови лекарства (като химиотерапия), както и с по-нови противоракови лекарства, базирани на механизми, и имуно-онкологични инхибитори на контролните точки.

В допълнение към предклиничните проучвания е завършен клиничен проект фаза 1/2, който потвърждава, че епренетапопт има добра безопасност, биологичен и потвърждава клиничен отговор при хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори с мутация на ген ТР53. Ключовото фазово 3 клинично изпитване на епренетатопт, комбинирано с AZA, за първа линия на лечение с мутант MDS с мутация TP53 е завършено, но не е достигната първичната статистическа крайна точка на пълната ремисия. В момента се провеждат други клинични изпитвания на епренетатопт за лечение на хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори.

В Съединените щати FDA е предоставила на eprenetapopt пробивно наименование на лекарството (BTD), на лекарство сирак (ODD) и бързо обозначаване (FTD) за лечение на MDS. В допълнение, FDA също така предостави eprenetapopt ODD и FTD за лечение на AML. В Европа Европейската агенция по лекарствата (EMA) също е предоставила на eprenetapopt наименованието лекарство сирак за лечение на MDS и AML.

В допълнение към епренетатопт, Aprea има и лекарство APR-548, което е ново поколение маломолекулен р53 реактиватор, което показва висока перорална бионаличност в TP53 мутантни ракови клетъчни линии и има повишена ефикасност в сравнение с епренетапопт. Той е ефективен и показва инхибиране на туморния растеж in vivo след перорално приложение на мишки, носещи тумор.