maralixibat Приложение на ЕС за включване в списъка: лечение на холестатичен сърбеж, свързан със синдром на Alagille!

Mirum Pharma е биофармацевтична компания, посветена на разработването на иновативни терапии за лечение на чернодробни заболявания. Наскоро компанията обяви, че е подала заявление за разрешение за употреба (MAA) за мараликсибат, перорален апикален инхибитор на натриево-зависим транспортер на жлъчна киселина (ASBT), до Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на холестатичен сърбеж на Alagille в пациенти със синдром на ALGS. Докато подаваше заявлението за индикация за ALGS, Mirum оттегли MAA на мараликсибат за лечение на прогресираща фамилна интрахепатална холестаза тип 2 (PFIC2) и планира да го подаде отново след получаване на резултатите от текущото проучване Фаза 3 МАРТ-PFIC. Изследванията оценяват по-широк спектър от подтипове на PFIC и по-високи дози мараликсибат.

По отношение на регулацията на САЩ, през март тази година FDA прие приложението за ново лекарство (NDA) на мараликсибат и даде приоритетен преглед за лечението на холестатичен сърбеж при пациенти с ALGS на ≥1 година. FDA определи&на NDA „Закон за таксите за потребители на лекарства с рецепта" (PDUFA) целева дата е 29 септември 2021 г. Преди това FDA е предоставило мараликсибат за редки педиатрични заболявания (RPDD) и обозначение за пробивно лекарство (BTD).

ALGS е рядко чернодробно заболяване и понастоящем няма признато лечение, така че има голяма и спешна неудовлетворена медицинска нужда. Maralixibat има потенциала да предложи първата по рода си опция за лечение на това опустошително заболяване и ще осигури смислен план за лечение, който в крайна сметка ще намали нуждата от чернодробна трансплантация.

Мараликсибатът MAA се състои от дългосрочно проучване ICONIC за лечение на пациенти с ALGS. Проучването показа, че след лечение с мараликсибат сърбежът е значително подобрен (p< 0,0001)="" и="" други="" маркери="" за="" холестатично="" чернодробно="" заболяване="" се="" подобряват.="" данните="" от="" проучването="" iconic="" са="" подкрепени="" от="" нов="" анализ,="" който="" включва="" група="" пациенти="" с="" algs="" (n="84)," лекувани="" с="" мараликсибат="" и="" сравнени="" с="" контролна="" група="" от="" естествена="" анамнеза.="" 6-годишната="" преживяемост="" без="" събития="" е.="" имаше="" статистически="" значимо="" подобрение=""><0,0001) и="" събитието="" се="" дефинира="" като="" операция="" на="" жлъчен="" шънт,="" чернодробна="" трансплантация,="" чернодробна="" декомпенсация="" (асцит,="" изискващ="" лечение="" или="" кървене="" от="" варици)="" или="">

Крис Пийц, президент и главен изпълнителен директор на Mirum, каза: „Данните за оцеляване без събития за 6 години, заедно с публикуваните по-рано данни от изследвания ICONIC, осигуряват катализатор за ускоряване на подаването на ALGS. Спешно трябва да предоставим мараликсибат на пациентите възможно най-скоро заради лансирането на лекарството. Това ще доведе до голяма промяна в възможностите за лечение на пациенти с това упорито и рядко чернодробно заболяване. Неотдавнашният дългосрочен анализ ни позволява да направим тази важна стъпка в ALGS. Планираме да изпратим мараликсибат след завършване на фаза 3 МАРТ-PFIC проучване. Използва се за регулаторни приложения за всички подтипове PFIC."

Мараликсибат механизъм на действие и химична структура

Синдромът на Alagille (ALGS) е рядко генетично заболяване. Жлъчните пътища са необичайно тесни, деформирани и намален брой, което води до натрупване на жлъчка в черния дроб, което в крайна сметка се развива в чернодробно заболяване. Изчислено е, че честотата на ALGS е един случай на всеки 30 000 души. При пациенти с ALGS множество органни системи могат да бъдат засегнати от мутации, включително черния дроб, сърцето, бъбреците и централната нервна система.

Натрупването на жлъчни киселини пречи на черния дроб да работи правилно, за да елиминира отпадните продукти в кръвта. Според последните доклади, 60% -75% от пациентите с ALGS получават чернодробна трансплантация, преди да станат възрастни. Признаците и симптомите, причинени от ALGS увреждане на черния дроб, могат да включват жълтеница (пожълтяване на кожата), ксантом (който деформира холестеролните отлагания под кожата) и сърбеж. Сърбежът, изпитван от пациенти с ALGS, е най-тежкото от всички хронични чернодробни заболявания и се проявява на тригодишна възраст при повечето засегнати деца.

Мараликсибат е ново, минимално абсорбирано, орално прилагано лекарство в процес на разработка. Оценяват се няколко редки холестатични чернодробни заболявания. мараликсибат инхибира апикалния натрий-зависим транспортер на жлъчна киселина (ASBT), който причинява повече жлъчни киселини да се екскретират в изпражненията, което води до намаляване на системните нива на жлъчна киселина, като по този начин потенциално намалява увреждането на черния дроб, медиирано от жлъчна киселина, и свързаните с тях ефекти и усложнения .

Към днешна дата повече от 1600 пациенти са получили лечение с мараликсибат, включително повече от 120 деца, които са получавали мараликсибат за ALGS и прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC). Във фаза 2b ALGS клинично проучване, наречено ICONIC, в сравнение с пациенти, приемащи плацебо, пациентите, приемащи мараликсибат, значително намаляват жлъчната киселина и сърбежа, намаляват ксантомите и ускоряват дългосрочния растеж. Във фаза 2 проучване на PFIC, в подгрупа от генетично дефинирани BSEP дефекти (PFIC2, прогресивна фамилна интрахепатална холестаза тип 2), пациентите показват отговор към лечението с мараликсибат без повишаване на преживяемостта при трансплантация.

Преди това FDA е предоставило мараликсибат за революционно лекарство (BTD) за лечение на сърбеж при пациенти с ALGS на възраст ≥ 1 година и за лечение на PFIC2. По време на проучването мараликсибат като цяло се понася добре и най-честите свързани с лечението нежелани реакции са диария и коремна болка. maralixibat е подробно проучен и неговата база данни за безопасност представлява най-голямата база данни за ASBT инхибитори. Докато мараликсибат не бъде одобрен и може да се използва по лекарско предписание, пациентите с ALGS могат да получат лечение с мараликсибат чрез програмата за разширен достъп на Mirum'.