Клиничен успех на Takeda maribavir фаза 3: ще предефинира лечението на CMV инфекция / заболяване при реципиенти!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) наскоро обяви резултатите от анализа на подгрупата на проучване фаза 3 на TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) на 47-та годишна среща на Европейското общество за трансплантация на кръв и костен мозък (EBMT). Резултатите, обявени през февруари тази година, показаха, че марибавирът има по-добра ефективност в сравнение с конвенционалната антивирусна терапия (IAT), достигайки първичните и ключовите вторични крайни точки на проучването. В допълнение, марибавир има по-ниска свързана с лечението токсичност в сравнение с конвенционалните антивирусни лечения. Новите данни, публикувани на тази среща, подкрепят резултатите за ефикасност в цялата случайна популация.

CMV е ДНК вирус на подсемейство β херпесвирус, с висока степен на видова специфичност. Хората са единственият приемник на човешки цитомегаловирус (HCMV). CMV е често срещан вирус, който може да зарази хора от всички възрасти. До 40-годишна възраст повече от половината от възрастните са заразени с CMV и повечето нямат симптоми или признаци. Въпреки това, при хора с отслабен имунитет (включително реципиенти на трансплантирани органи или стволови клетки), CMV инфекцията е сериозно клинично усложнение, което може да доведе до тъканно инвазивно заболяване и в крайна сметка фатално. Съществуващите антивирусни терапии могат да се използват за лечение на CMV, но тези терапии могат да бъдат ограничени в приложението си поради странични ефекти и / или лекарствена резистентност.

Maribavir е перорално бионалично анти-цитомегаловирусно (CMV) съединение. Понастоящем той е единственият във фаза 3 клинично развитие, използван при трансплантация на солидни органи (SOT) или трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) за лечение на анти-вирусни лекарства след трансплантация за пациенти с CMV инфекция / заболяване. В Китай марибавир е получил подразбиращата се лицензия за клинични изпитвания през април 2020 г. и показанията за неговото развитие са: за лечение на цитомегаловирусна (CMV) инфекция или заболяване.

Марибавир е единственото CMV антивирусно лекарство, което е насочено и инхибира UL97 протеин киназа и нейния естествен субстрат. Настоящото управление на CMV е свързано с трудни компромиси, включително управление на токсичността и изчистването на виремия. Ако бъде одобрен, марибавир ще има потенциал да предефинира лечението на огнеупорен CMV след трансплантация, независимо от резистентността.

Проучването TAK-620-303 се провежда при трансплантирани реципиенти, с или без инфекция / заболяване на цитомегаловирусна резистентност (R / R) на цитомегаловирус (CMV), а антивирусното лекарство TAK-620 (марибавир) ще бъде в процес на проучване. ) Сравнен е с конвенционалните антивирусни лекарства (лечение, определено от изследователя [IAT], комбинация от едно или повече от следните лекарства: ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Основната крайна точка на проучването е степента на изчистване на CMV виремия, потвърдена на 8-та седмица от лечението (края на периода на лечение), а ключовата вторична крайна точка е скоростта на изчистване на CMV и контрол на симптомите, поддържани до 16-та седмица.

Данните, публикувани на срещата, показват, че сред реципиентите на трансплантация, за които е потвърдено, че са резистентни на генотип CMV инфекция при изходното изследване, делът на пациентите, които са постигнали потвърден клирънс на CMV виремия на 8-та седмица от проучването (в края на лечението период), Групата за лечение с марибавир (62,8%, 76/121) е над 3 пъти групата за лечение по IAT (20,3%, 14/69) (коригирана разлика [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Резултатите от проучването от цялата популация на проучването показват, че марибавир е по-добър от конвенционалната антивирусна терапия по отношение на степента на изчистване на CMV виремия на 8-та седмица от проучването. По-конкретно: през осмата седмица от проучването, сред реципиенти на трансплантация, получили антивирусна терапия, със или без лекарствена резистентност (R / R), CMV заболяване / инфекция, делът на пациентите, които са постигнали потвърден клирънс на CMV виремия, Групата за лечение с марибавир (55,7%, n=131/235) е повече от два пъти от конвенционалната група за лечение (23,9%, n=28/117) (коригирана разлика [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

В това проучване реципиентите на трансплантация, лекувани с марибавир, показват по-ниска честота на свързаните с лечението токсичности, които са често срещани при конвенционалната антивирусна терапия. По-конкретно, трансплантираните реципиенти, лекувани с марибавир, са имали по-ниска честота на свързана с лечението неутропения в сравнение с трансплантирани реципиенти, лекувани с валганцикловир / ганцикловир (1,7% [4/234] срещу 25% [14/56]), в сравнение с лекувани с фоскарнет трансплантанти , честотата на свързаното с лечението остро нараняване на бъбреците е по-ниска (1,7% [4/234] срещу 19,1 [9/47]). Честотата на нежеланите събития (TEAE) по време на всяко ниво на лечение в групата на марибавир и конвенционалната група за лечение е била съответно 97,4% (228/234) и 91,4% (106/116). Най-честите TEAE в групата на марибавир са дисгевзия (35,9%, 84/234), гадене (8,5%, 20/234) и повръщане (7,7%). Честотата на TEAE в групата на марибавир и конвенционалната група за лечение, довела до прекратяване на изследваното лекарство, е съответно Те са били 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Има 2 смъртни случая поради свързани с лечението сериозни TEAE (по 1 във всяка лекувана група).

Д-р Рафаел Дуарте от университетската болница Puerro в Мадрид каза: „Най-трудно се лекуват трансплантанти с цитомегаловирусна инфекция, които са устойчиви на традиционните антивирусни лечения. Настоящите възможности за лечение са много ограничени. Внимателен баланс между клирънс и управление на странични ефекти. Вярваме, че тези данни са важни, тъй като се основават на предварително обявени резултати, които подкрепят потенциала на марибавир. Ако бъде одобрен, марибавир ще промени лечението на цитомегаловирус при тези пациенти."

Цитомегаловирусът (CMV) е бета херпесен вирус, който обикновено заразява хората; 40% -100% от възрастното население има серологични доказателства за предишна инфекция. Въпреки това, лица с нарушена имунна система могат да развият сериозни заболявания, включително пациенти, получаващи имуносупресивни средства, свързани с различни трансплантации (включително HCT или SOT). CMV обикновено е латентно и асимптоматично в организма, но се активира по време на имуносупресия. Сред приблизително 200 000 трансплантации на възрастни всяка година, CMV е една от най-честите вирусни инфекции при реципиенти. Очакваната честота при реципиенти на трансплантирани SOT е 16-56%, а честотата при реципиенти на трансплантирани HCT е 30-70%. Повторното активиране на CMV може да доведе до сериозни последици, включително загуба на трансплантирани органи, а в екстремни случаи може да бъде фатално. Съществуващите терапии за лечение на CMV инфекция след трансплантация могат да покажат токсичност, да изискват корекции на дозата, да изискват хоспитализация или да не инхибират адекватно вирусната репликация.

Марибавир принадлежи към клас лекарства, наречени бензимидазолови нуклеозиди, които могат да се насочат към инхибиране на UL97 протеин киназата на CMV, като по този начин потенциално засягат няколко ключови процеса на репликация на CMV, включително репликация на вирусна ДНК, експресия на вирусни гени, капсулиране и зряло покритие. от ядрото на заразената клетка.

Maribavir е перорална бионалична антивирусна терапия, която понастоящем е във фаза III на клинично развитие, оценяваща трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) или твърди органи, които са придружени от CMV инфекция и са резистентни или рефрактерни на настоящите стандартни CMV терапевтични лекарства Терапевтичният потенциал при трансплантация ( Получатели. Понастоящем марибавир не е одобрен от никоя държава. В Съединените щати и Европейския съюз марибавирът получи обозначение за лекарства сираци (ODD) за лечение на клинично тежка виремия на CMV при високорискови групи пациенти и за лечение на CMV заболяване при имунокомпрометирани пациенти. В Съединените щати марибавир също е получил обозначение за пробивно лекарство (BTD) за лечение на CMV инфекция при реципиенти.