Мощният инхибитор на KIT Айвакит кандидатства за ново показание в САЩ, и CStone фармацевтичните го разработиха в Китай!

Blueprint Medicines, партньор на CStone, е фирма за прецизна медицина, специализирана в генетично определени ракови заболявания, редки заболявания и имунотерапия с рак. Наскоро компанията обяви, че е представила допълнителна нова лекарствена молба (sNDA) за целенасочено противоракови наркотици Ayvakit (avapritinib) в САЩ по храните и лекарствата (FDA) за лечение на напреднала системна мастоцитоза (SM) при възрастни пациенти. Айвакит е мощен и селективен инхибитор на D816V мутацията KIT (основният двигател на SM) и в момента се разработва за лечение на напреднали и не-напреднали SM.

Планът поиска приоритетен преглед на SNDA и ако бъде одобрен, се очаква цикълът му на преглед да бъде съкратен до 6 месеца. FDA има 60-дневен преглед период, за да се определи дали SNDA е пълна и приемлива за подаване. Преди това FDA е предоставил на Ayvakit пробивна означение на наркотици (BTD) за лечение на напреднали SM, включително: агресивен SM (ASM), SM със свързани хематологични тумори (SM-AHN) и маст клетъчен левкемия (MCL).

MD,план Р&Д, президент Намуни, заяви: "Днешното заявление е важна стъпка към нашата цел. Нашата цел е да доведем Айвакит при пациенти с напреднали SM, което е инвалидизиращо и животозастрашаващо рядко заболяване. . Нашето приложение се основава на безпрецедентен набор от клинични данни в областта на заболяването на СМ, което показва, че пациентите, лекувани с Ayvakit, са получили висока обща степен на отговор (ORR) и пълна степен на отговор (CR), и продължителна преживяемост Лекарството се понася добре. Очакваме с нетърпение да работим в тясно сътрудничество с FDA на САЩ по време на периода на прегледа, за да стартираме първото точно лечение за основната причина за SM."

SM е рядко и инвалидизиращо заболяване. Почти всички пациенти са причинени от МУтация KIT D816V. Неконтролираното пролиферация и активиране на мастоцитите може да доведе до животозастрашаващи усложнения. Сред напредналите SM подтипове медианата на общата преживяемост (OS) на агресивен SM (ASM) е около 3,5 години, а медианата на ОС на SM със свързани хематологични тумори (SM-AHN) е около 2 години. Мастната клетка Медианата на OS за левкемия (МКЛ) е по-малко от 6 месеца. Айвакит е прецизна терапия за SM, и това е единственият много мощен KIT D816V инхибитор, който е клинично доказан в SM.

В момента няма одобрен лечение, което селективно инхибира KIT D816V мутация. Мулти-киназен инхибитор midostaurin е одобрен за лечение на напреднали SM. Според стандарта IWG, ORR е 28%. ORR се определя като пълна ремисия, частична ремисия или клинично подобрение.

През септември тази година, Blueprint обяви положителните резултати от фаза I EXPLORER и фаза II PATHFINDER клинични изпитвания, оценяващи Ayvakit при пациенти с напреднали SM. В съответствие с резултатите от изследването, които са били докладвани преди това, той подчертава трансформативните ефекти, показвани от Ayvakit: мастоцитите на пациентите значително намаляват, показвайки висока обща степен на отговор (ORR: 75%) степен на пълно повлияване (CR), общата преживяемост Периодът (OS) е значително по-дълъг от В това проучване Ayvakit като цяло се понася добре, а безопасността на 200 mg веднъж дневно (QD) показва подобрение.

Explorer и пионер тестови данни:

В тези две проучвания 85 пациенти са оценени за ефикасност според модифицирания стандарт на IWG- MRT- ECNM (стандарт IWG), включително 44 пациенти, лекувани с начална доза от 200 mg веднъж дневно (СД). Краен срок за доклад на най-добрите резултати: Explorer проучване е 27 май 2020, PHTHFINDER проучване е 23 юни 2020, а оценката на смекчаването на последиците, прегледана от центъра ще бъде завършена през септември 2020. Крайната точка на регистрацията се основава на централния преглед на общата степен на отговор (ORR) и продължителността на отговора (DOR). ORR се определя като пълна ремисия, частична ремисия или клинично подобрение на пълно или частично възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (CR/ CRh). Всички съобщени клинични отговори са потвърдени.

В проучването EXPLORER 53 пациенти могат да бъдат оценени за ремисия, медианата на времето на проследяване е 27, 3 месеца, ORR е 76% (95% CI: 62%, 86%), а 36% от пациентите са постигнали CR/ CRh. Медианата на DOR е 38,3 месеца (95% CI: 21,7 месеца, NE). Медианата на ОП не може да бъде изчислена (95%CI: 46,9 месеца, NE).

Предварително определен междинен анализ на проучването PHTHFINDER показва, че 32 пациенти могат да бъдат оценени за ремисия, с медиана на проследяване от 10,4 месеца, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%), и 19% от пациентите са постигнали CR /CRh. Освен това данните показват, че облекчението продължава да се задълбочава с течение на времето, с честота, съответстваща на проучването EXPLORER. Медианата на DOR не е оценима (95% CI: NE, NE), а OS не е оценена поради времето на записване на пациенти в изпитването PHTHFINDER. Резултатите от проучването phthfinder са базирани на предварително планиран анализ за оценка на превъзходството на Ayvakit и докладваните преди това ORR (28%) на мултикиназата мидостаурин на базата на IWG критерии. Междинният анализ достига първичната крайна точка (p=0,0000000016).

В сборния анализ на ефикасността от групата на доза 200mg веднъж дневно, за ефикасност могат да бъдат оценени 44 пациенти. Медианата на времето на проследяване е 10,4 месеца. В тази група ORR е 68%, а 18% от пациентите са постигнали CR/CRh.

Данните за безопасност съответстват на съобщените по-рано резултати и не са наблюдавани нови сигнали. Ayvakit обикновено се понася добре, и повечето нежелани събития (AE) са докладвани като клас 1 или 2. В EXPLORER и PHTHFINDER проучвания, Ayvakit показа, че в сравнение с всички дози, поносимостта е подобрена при началната доза от 200 mg QD. В тези две проучвания 8,1% от пациентите са прекратили лечението с Ayvakit поради свързани с лечението нежелани събития (TRAE).

Резултатите от предварително съобщените Explorer проучване показа, че предварително съществуващата тежка тромбоцитопения (според оценките на Blueprint Medicines, се среща при приблизително 10% - 15% от пациентите с авансирал SM) и началната доза от 300 mg QD или по-висока е вътречерепен кръвоизлив (ICB) Рискови фактори. Въз основа на тези данни, Blueprint Medicines прилага насоки за лечение в изпитванията EXPLORER и PATHFINDER, включително критерии за изключване за предшестваща тежка тромбоцитопения, рутинно проследяване на тромбоцитите и насоки за прекъсване на аварийното прекъсване на приема при тежка тромбоцитопения. От 76-те проучвания EXPLORER и PATHFINDER без предшестваща тежка тромбоцитопения, 2 пациенти (2,6%) събитие на ICB. Двете нежелани събития са били както степен 1, така и асимптоматични. Тези данни за безопасност потвърждават клиничното въздействие на насоките за лечение.

Активната фармацевтична съставка на Ayvakit е avapritinib, който може селективно и силно да инхибира KIT и PDGFRA мутанткинази. Лекарството е тип I инхибитор, предназначен да се прицели на активната киназа конформацията; всички онкогенни кинаси сигнализират чрез тази конфортност. Доказано е, че Avapritinib има широк инхибиторен ефект върху свързаните с GIST мутации KIT и PDGFRA, включително силна активност срещу активиращи цикли мутации, свързани с резистентност към одобрените понастоящем терапии.

В сравнение с одобрените мултикиназни инхибитори, авитиниб е значително по-селективен за KIT и PDGFRA, отколкото други кинази. Освен това, авапритиниб е уникално проектиран да се свързва селективно с D816 мутацията KIT, който е често срещан болестен фактор при приблизително 95% от пациентите със системна мастоцитоза (СМ). Предклиничните проучвания показват, че avapritinib може силно да инхибира KIT D816V с подномоларна потенция и да има минимална активност извън целта.

Ayvakit е одобрен от FDA на САЩ през януари 2020 г. за лечение на неоперабилни или метастатични GIST възрастни с мутации в екзон 18 на получените от тромбоцитите рецепторни рецепторни алфа (PDGFRA) гена (включително PDGFRA D842V мутация). Струва си да се отбележи, че Ayvakit е първата прецизна терапия, одобрена за GIST и първото лекарство с висока активност срещу GIST с мутация в екзон 18 на ген PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals постигна ексклузивно сътрудничество и лицензионно споразумение с Blueprint Medicines и получи правата за развитие и търговия на три нарко-кандидатки, включително Ayvakit в Голям Китай. През март тази година CStone Pharmaceuticals обяви подаването на ново заявление за списък на наркотиците за авапритиниб в Тайван, Китай. През април тази година CStone Pharmaceuticals обяви, че Националната администрация по медицински продукти (NMPA) ще приеме ново приложение за включване на avapritinib, обхващащо 2 показания, а именно: (1) За лечение на тромбоцитно-производни рецепторен рецепторен фактор на растеж (PDGFRA) Възрастни пациенти с неоптелими или метастатични GIST с мутации в екзон 18 (включително PDGFRA D842V мутация); (2) Възрастни пациенти с четвърта линия неоперабилен или метастатичен ГИСТ. Това е първият нов наркотик списък заявление CStone приета от NMPA, маркиране на важна стъпка в търговската трансформация на компанията.