ЕС CHMP препоръчва одобрението на онурег (азацитидин)

Bristol-Myers Squibb (BMS) наскоро обяви, че Комитетът на Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) публикува положителна оценка, предлагаща Onureg (Azacitidine 300 mg таблетки, CC-486) ​​да бъде одобрен. Като перорална поддържаща терапия от първа линия, тя се използва за лечение на пълна ремисия (CR) или пълна ремисия (CRi) с непълно възстановяване на броя на тромбоцитите след индукционна терапия (със или без консолидираща терапия) и е неподходяща или неподходяща за хематопоетични стволови клетки Възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия (AML), подложени на трансплантация (ASCT). Сега становищата на CHMP ще бъдат представени на Европейската комисия (ЕК) за преглед, която обикновено взема окончателно решение за преглед в рамките на 2 месеца.

Ако бъде одобрен, Onureg ще се превърне в първата и единствена еднократна перорална поддържаща терапия от първа линия в Европа, която може да се използва за лечение на пациенти с широк подтип AML при първа ремисия. След като Onureg бъде включен в списъка, той ще отговори на спешните медицински нужди на групата пациенти с AML за новия план за поддържащо лечение. Данните от основното проучване QUAZAR AML-001 показват, че при пациенти с първа ремисия на AML, поддържащото лечение от първа линия на Onureg показва значителни ползи за цялостната преживяемост (OS) и преживяемостта без рецидиви (RFS) в сравнение с плацебо. Анализът на подгрупите показва, че ползата от ОС е постоянна при пациенти с CR или CRi.

В САЩ Onureg е одобрен от FDA през септември 2020 г. за продължаване на лечението на възрастни пациенти с ОМЛ, които са били в ремисия за първи път, по-специално: за получаване на интензивна индукционна химиотерапия за постигане на пълна ремисия (CR) за първи път или пълно възстановяване на броя на кръвните клетки. Продължаващо лечение за възрастни пациенти с ОМЛ, които са в ремисия (CRi) и не могат да завършат интензивна лечебна терапия (като ASCT). ОМЛ е една от най-честите остри левкемии при възрастни.

Струва си да се спомене, че Onureg е първото и единствено продължително лечение на AML, одобрено от FDA за пациенти в ремисия. Onureg беше одобрен чрез процес на приоритетен преглед. По отношение на лекарствата, Onureg може да продължи, докато болестта прогресира или настъпи неприемлива токсичност. Поради значителните разлики във фармакокинетичните параметри, Onureg не трябва да замества интравенозно или подкожно азацитидин.

Активната фармацевтична съставка на Onureg&# 39 е CC-486 (азацитидин), който е орално средство за хипометилиране, което може да се свърже с ДНК и РНК, позволявайки непрекъснато епигенетично регулиране поради продължителна експозиция. В момента лекарството се разработва като епигенетичен модификатор за лечение на различни хематологични тумори. Счита се, че основният механизъм на действието на лекарството&# 39 е хипометилиране на ДНК и директна цитотоксичност към анормални хематопоетични клетки в костния мозък. Хипометилирането може да възстанови нормалната функция на гените, необходими за диференциацията и пролиферацията.

Химическа структура на онурег-азацитидин

ОМЛ е най-често срещаният тип остра левкемия. AML започва в костния мозък, но бързо навлиза в кръвта. За разлика от нормалното развитие на кръвни клетки, при AML бързото натрупване на анормални бели кръвни клетки в костния мозък може да попречи на производството на нормални кръвни клетки, което води до намаляване на здравите бели кръвни клетки, червените кръвни клетки и тромбоцитите. ОМЛ е сложно и разнообразно заболяване, което е свързано с различни генни мутации. Ако не се лекува, състоянието обикновено се влошава бързо.

Новодиагностицираните възрастни пациенти с ОМЛ обикновено могат да постигнат пълна ремисия чрез индукционна химиотерапия, но много пациенти ще рецидивират и ще имат лоши резултати. Пациентите в ремисия се нуждаят спешно от план за лечение, който може да намали риска от рецидив и да удължи общата преживяемост.

Мненията на CHMP за положителни отзиви се основават на резултатите от ефикасността и безопасността на ключовото проучване фаза III QUAZAR AML-001. Изследването е проведено при новодиагностицирани пациенти с ОМЛ, които са постигнали първа пълна ремисия (CR или CRi) след интензивна индукционна химиотерапия и не са били подходящи за ASCT по време на скрининга. Той оцени ефикасността и безопасността на Onureg като поддържащо лечение от първа линия. Резултатите показаха, че в сравнение с плацебо, Onureg значително подобрява общата преживяемост (OS, първична крайна точка) с близо 10 месеца при поддържащо лечение от първа линия (средна ОС: 24,7 месеца срещу 14,8 месеца, p=0,0009), преживяемостта без рецидиви (RFS, ключова вторична крайна точка) е значително увеличена с повече от двойно (медиана на PFS: 10,2 месеца срещу 4,8 месеца, p=0,0001) и резултатите са статистически и клинично значими подобрения.

Ноа Берковиц, доктор по медицина, старши вицепрезидент по развитие на хематологията в Bristol-Myers Squibb каза: „Европа спешно се нуждае от поддържащо лечение, което удължава общата преживяемост на пациентите с остра миелоидна левкемия, особено орални схеми, които могат да се приемат у дома. Въпреки че много пациенти с остра миелоидна левкемия получават ремисия чрез индукционна терапия, но продължителността на лечението може да бъде кратка и рискът от рецидив е все още висок, особено при пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация на стволови клетки. Очакваме с нетърпение решението на Европейската комисия и сме ангажирани да предоставяме иновативни терапии. На базата на подобряване на дългосрочната прогноза на пациентите, Onureg се предоставя на подходящи пациенти."

QUAZAR AML-001 е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза III. Записаните пациенти са били на възраст ≥55 години, de novo или вторична остра миелоидна левкемия, средно или високорискова цитогенетика, първа пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно възстановяване на кръвта (CRi) след интензивна индукционна химиотерапия. В зависимост от избора на изследователя' пациентът е получил интензивна индукционна химиотерапия, със или без консолидираща химиотерапия, и не е бил считан за кандидат за трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) преди началото на проучването.

След интензивна индукционна химиотерапия 81% от пациентите са постигнали CR и 19% от пациентите са постигнали CRi. 80% от пациентите са получили поне един цикъл на консолидираща терапия, преди да участват в проучването. 472 пациенти бяха разделени на случаен принцип в две групи в съотношение 1: 1 и получиха: лечение с Onureg 300 mg (n=238), лечение с плацебо (n=234), веднъж дневно, всеки цикъл на лечение в продължение на 14 дни, всеки 28 ден е цикъл. В проучването пациентите продължават да получават лечение до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването.

С медиана на проследяването от 41,2 месеца, групата на лечение с Onureg показва значително подобрение в първичната крайна точка на ОС в сравнение с групата на плацебо. Средната ОС от точката на рандомизация в групата на Onureg е била 24,7 месеца, докато тази в групата на плацебо е била 14,8 месеца (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . По отношение на ключовите вторични крайни точки RFS, медианата на RFS е 10,2 месеца в групата на Onureg и 4,8 месеца в групата на плацебо (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Независимо от категорията на цитогенетичния риск, предишният статус на консолидация или CR / CRi статус по време на записването, OS и RFS в групата за лечение с Onureg бяха подобрени в сравнение с групата на плацебо. В сравнение с групата на плацебо, свързаното със здравето качество на живот (HRQoL) в групата на Onureg за лечение остава непроменено спрямо изходното ниво.

Средният курс на лечение на Onureg&# 39 е 12 цикъла (1-80), а плацебо е 6 цикъла (1-73). Най-честите нежелани събития (AE) при всички степени на Onureg и плацебо са гадене (65% срещу 24%), повръщане (60% срещу 10%) и диария (50% срещу 22%). Най-честите нежелани събития от степен 3-4 на CC-486 и плацебо са неутропения (41% срещу 24%), тромбоцитопения (23% срещу 22%) и анемия (14% срещу 13%). 34% и 25% от пациентите в групата на Onureg и групата на плацебо са имали сериозни нежелани събития, главно инфекции, които са се появили съответно при 17% и 8% от пациентите в двете групи. 13% и 4% от пациентите в групата на Onureg и групата на плацебо прекратиха лечението поради AE.