Американската FDA одобрява иновативното лекарство за тумори на Merck Welireg: Лечение на тумори, свързани с VHL синдром!-2/2

Това одобрение се основава на данни от отвореното проучване Фаза 2 Проучване-004 (NCT03401788). Резултатите от проучването показват, че при пациенти с VHL-свързани RCC (n=61), свързани с VHL пациенти с ЦНС хемангиобластом (n=24) и пациенти, свързани с VHL pNET (n=12), лечението с Welireg показва трайна ремисия.

Данните за специфичната ефикасност са: (1) При пациенти с RHC, свързан с VHL, потвърденият процент на обективен отговор (ORR) е 49 % (95 % CI: 36-62), всички от които са частичен отговор (PR), а средната продължителност на отговора (DoR) все още не е достигнала (диапазон: 2,8+ до 22,3+ месеца); сред отговорилите (n = 30), 56 % (n = 17/30) все още се облекчава след най-малко 12 месеца и времето на настъпване (Средната стойност на TTR е 8 месеца (диапазон: 2,7 до 19 месеца). (2) Сред пациентите с VHL-свързан ЦНС хемангиобластом, ORR беше 63 % (95 % CI: 41-81), пълният процент на отговор (CR) беше 4 % (n = 1), а PR беше 58 % (n = 14) Медианата DoR не е достигнат (диапазон: 3,7 + до 22,3 + месеца); от респондентите 73 % (n = 11/15) все още отговарят след най -малко 12 месеца, а средният TTR е 3 месеца (диапазон: 3-11 месеца). (3) Сред пациентите с pHET, свързан с VHL, ORR е 83 % (95 % CI: 52-98), CR е 17 % (n = 2), PR е 67 % (n = 8), а медианата на DoR все още не е достигнала (диапазон: 10.8+ до 19.4+ месеца); сред респондентите 50 % (n = 5/10) все още са отговорили след поне 12 месеца , а средният TTR е 8 месеца (диапазон 3-11 месеца).

По отношение на безопасността, 15% от пациентите, лекувани с Welireg, са имали сериозни нежелани реакции, включително анемия, хипоксия, алергични реакции, отлепване на ретината и оклузия на централната вена на ретината (по 1 случай всеки). 3,3% от пациентите са прекратили завинаги лекарството поради нежелани реакции. Нежеланите реакции, водещи до трайно преустановяване, са замаяност и предозиране с опиати (по 1,6% всяка).

39% от пациентите са прекратили дозата на Welireg поради нежелани реакции. Нежеланите реакции, които изискват прекъсване на дозата при> 2% от пациентите включват умора, намален хемоглобин, анемия, гадене, коремна болка, главоболие и грипоподобно заболяване. 13% от пациентите намаляват дозата на Welireg поради нежелани реакции. Най -често съобщаваната нежелана реакция, изискваща намаляване на дозата, е умора (7%).

Сред пациентите, лекувани с Welireg, най -честите нежелани реакции (≥25%), включително лабораторни аномалии, включват: намален хемоглобин (93%), анемия (90%), умора (64%) и повишен креатинин (64%)% ), главоболие (39%), замаяност (38%), повишена кръвна захар (34%) и гадене (31%).

Химическата структура на белзутифан (MK-6482) (източник на снимка: medchemexpress.com)

VHL синдромът е рядко генетично заболяване, един на 36 000 души страда от това заболяване (200 000 случая по целия свят, 10 000 случая само в САЩ). Пациентите със синдром на VHL са изложени на риск от развитие на доброкачествени съдови тумори и различни видове рак, включително бъбречно -клетъчен карцином (RCC). RCC се среща при до 70% от пациентите със синдром на VHL, което е основната причина за смърт при пациенти със синдром на VHL.

VHL генът е важен ген за потискане на тумора и неговата мутация е открита за първи път при пациенти със синдром на VHL. VHL протеинът е туморен супресорен протеин и неговото инактивиране може необичайно да активира индуцирания от хипоксия протеин фактор-2α (HIF-2α) протеин при туморни пациенти. Това инактивиране на VHL туморен супресорен протеин се наблюдава при повече от 90% от туморите на ccRCC, причинявайки натрупването и активирането на протеин, индуциран от хипоксия (HIF) в раковите клетки, изпращайки фалшиво сигнали за хипоксия, което активира кръвоносните съдове и формира и стимулира растежа на доброкачествени и злокачествени тумори.

Активната фармацевтична съставка на Welireg е белзутифан (MK-6428), който е нов, мощен, селективен, орален HIF-2α инхибитор, който има за цел да инхибира HIF-2α, да блокира растежа на клетките, пролиферацията и да предотврати анормалното образуване на кръвоносни съдове. Belzutifan е разработен от Petolon Therapeutics, а Merck придоби Petolon Therapeutics през май 2019 г. със първоначално плащане от 1,05 милиарда щатски долара и важно плащане от 1,15 милиарда щатски долара.

В момента belvutifan се оценява в множество клинични проучвания. В допълнение към Фаза 2 Проучване-004 (NCT03401788) за лечение на пациенти с тумори, свързани с VHL, клиничният план за развитие на belzutifan' включва също изпитване фаза III за лечение на напреднал RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) и лечение на напреднали солидни тумори, включително напреднал рак на бъбреците Фаза I/II ескалиране на дозата и изпитване за удължаване на дозата (NCT02974738).