Саволитиниб има много изненади и има голям потенциал за лечение на множествени ракови заболявания

Анормално активиране на МЕТ пътека може да се намери в много видове рак, особено при рак на белия дроб, което е изключително важно шофиране целта. Met прото-онкоген съществува на дългата ръка на човешката хромозома 7, и кодирания протеинов продукт е с-мет протеин, който има тирозин киназа дейност. Тумори могат да придобият анормална пролиферация и агресивност чрез свръх активиран HGF/MET пътека.

Саволитиниб (AZD6094) е открит от Хътчисън Whampoa Pharmaceuticals и в момента е съвместно разработен от Hutchison Whampoa фармацевтични продукти и AstraZeneca. Това е високо селективен c-Met рецептор тирозин киназа инхибитор. На тазгодишната медицинска конференция Саволитиниб беше приятно изненадан и показа голям потенциал за лечение.

1. МЕТ засяга прогнозата за папиларен бъбречноклетъчен карцином, МЕТ инхибиторите са по-добри от стандартното лечение

Папиларен бъбречноклетъчен карцином (PRCC) е най-често срещаният вид на неясно бъбречно-клетъчен карцином, представляващ около 10% до 15% от бъбречните злокачествени заболявания. Тъй като MET онкогенни мутации могат да бъдат патогенезата на някои пациенти с PRCC, инхибирането на МЕТ мутацията сигнализация пътека може да бъде подходяща прицелна терапия. Американската конференция по онкология (ASCO) 2020 обяви резултатите от фаза III проучването savoir за допълнителна оценка на ефикасността на Savolitinib в сравнение със стандартното лечение със сунитиниб в PRCC, стимулиран от мет-лингвизин.

Това е открито рандомизирано клинично проучване. Пациентите с метастатичен PRCC с потвърдена МЕТ мутация (МЕТ и/ или НГФГ усилване, увеличаване на броя на хромозомата 7 и/или МЕТ киназата домейн мутация) са рандомизирани на две групи, съответно получава саволитиниб (600m, веднъж дневно) and sunitinib лечение (50mg, веднъж дневно), лечение за 4 седмици / спиране за 2 седмици. Основната крайна точка на проучването е независимата оценка на комитета за преглед (BICR) на преживяемостта без прогресия (PFS) съгласно RECIST 1. 1. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (OS), степен на обективно повлияване (ORR) и безопасност и поносимост.

От данните от прекъсването през август 2019 г. са рандомизирани само 60 от 180 планирани пациенти (сивотиниб n = 33, сунитиниб n = 27). Повечето пациенти имат увеличен брой хромозом 7 (Саволитиниб 91%; сунитиниб 96%) и не са получавали предишно лечение (саволитиниб 85%; сунитиниб 93%).

В сравнение с групата на Саволитиниб, групата на PFS, OS и ORR на групата на Саволитиниб се подобрява в числено изражение: PFS на групата на Саволитиниб и групата на сунитиниб са били 7, 0 месеца спрямо 5, 6 месеца (HR = 0,71, P= 0,313); OS са неоценени спрямо 13,2 месеца (HR=0,51, P=0,110); ORR е 27% (9/33) срещу 7% (2/27), 6-месечна честота на контрол на заболяването (DCR) е съответно 48% спрямо 37%, а 12-месечният DCR е 30% срещу 22%.

Въпреки че броят на пациентите и времето на проследяване са ограничени, Syvotinib показва окуражаваща ефикасност и в сравнение със сунитиниб, безопасността му се е подобрила значително.

2. Инхибиторите на МЕТ могат значително да потиснат растежа на раковите клетки на

Анормален израз на муцин може да насърчи епителна-мезенхимни преход (EMT), което води до образуване на тумори. Туморни пътища включват c-мет и β-катетенин, свързани с муцин. 2020ASCO обяви основно проучване, което изследва характеристиките на изразяване на МЕТ, MUC5AC, MUC5B и MUC6 EMT сигнални пътища в клетъчни линии на човешки рак на стомаха (GC), и допълнително изясни разликите в чувствителността на тези клетъчни линии към Tepotinib.

Проучването оценява антитуморната активност на Tepotinib в GC клетъчни линии. Ефектите на Tepotinib върху клетъчната жизнеспособност (IC50), апоптотична клетъчна смърт, EMT, с-мет, и β-катетенин сигнализация пътища са били анализирани от MTS, поток цитометрия, западни блотинг и в реално време PCR (qRT-PCR) методи.

Tepotinib има дозозависимо инхибиращ растеж ефект върху SNU620, MKN45 и KATO III. клетки, усилващи от с-мет, и може да предизвика апоптоза, но Tepotinib няма терапевтичен ефект върху MKN28 и AGS клетки с намалена c-мет. Tepotinib също може значително да намали нивата на фосфорилирани с-мет, общо c-мет, фосфорилирани ERK, общо ERK, β-катенин и c-Myc протеин в SNU620 и MKN45 клетки. Напротив, лекарството е по-малко активно на KATO III. клетки. Tepotinib значително намалява експресията на MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B и с- Myc и други гени, насърчаващи EMT, в метох, експресирайки GC клетки, и увеличава експресията на GSK3 и ECAD и други MUC5AC и MUC6 EMT инхибитори гените. В присадката на миши модел, обемът на тумора на мишки в tepotinib 10mg/kg/ден орално лечение група е значително намален, и хистологично, Тепотиниб индуцирана повече некроза от контролната група.

Данните показват, че Tepotinib може да има терапевтичен ефект върху усилване на GC и са необходими клинични проучвания за потвърждаване на този терапевтичен ефект.

3. Недребноклетъчен рак на белия дроб - севотиниб, клинично проучване от вътрешното фаза II

На годишната среща на ASCO през 2020 г., екипът на професор Лу Шун от гръдната болница на Шанхай Jiaotong университет съобщи за лечение на мет 14 exon skip мутация PSC (белодробен sarcomatoid карцином) или други NSCLC подтипове със сивотиниб. Най-новите резултати от клиничните изследвания. В този китайски мултицентрово, едно рамо фаза II проучване, 70 пациенти с МЕТ 14 екзон скачане мутации са включени. Съотношението на PSC е до 35,7%, а 45 случая (64,3%) на други подтипове на NSCLC. Пациентът е получил Syvotinib 600 mg (тегло ≥ 50 kg) или 400 mg<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Според анализ на подгрупите, основан на патологични подтипове, ORR на пациенти с ППС е 50%, DCR е 90%, а ДП все още не е достигната; 48,8%, DCR е 95,1%, а ДоД достига 9,6 месеца, като медиана на ПБП достига 9,7 месеца. Според анализа на подгрупата, основан на броя на лечебните линии, ORR на новолекотрертиерите е 54,2%, а DCR е 95,8%; 46,0% и DCR е 91,9%, а ДоН все още не е достигната.

Нежеланите събития, свързани с лечението със сивотиниб (AE), са най-вече от степен 1 до 2. Най-честите нежелани реакции (≥15%) периферен оток, гадене, повишено AST/ALT и повръщане. Честотата на прекъсване на лечението поради свързани с лечението нежелани събития е била ниска, около 14% и не е наблюдавана интерстициална пневмония.

В момента, Въпреки че няма MET-TKI е бил одобрен в Китай, вътрешното фаза II регистрирано клинично проучване (NCT02897479) на китайски оригинален МЕТ-TKI Savolitinib за китайската популация е постигнала добри резултати. Въз основа на това изследване, NMPA вече е лекувал Саволитиниб при лечението на МЕТ. Новото заявление за употреба на NSCLC с 14 exon прескачащи мутации е включено в приоритетния преглед. Досега, в клинични проучвания, включващи повече от 1000 пациенти по целия свят, Savolitinib показа добра клинична ефикасност при различни тумори с необичайни MET гени и има приемливи характеристики на безопасност. Очакваме Саволитиниб да ни донесе повече изненади в последващите изследвания.