Първият конюгат на пептидно лекарство, Pepaxto, прилаган за пускане на пазара в ЕС: Лечение на множествен миелом!

Oncopeptipes AB е фармацевтична компания, специализирана в насочени терапии за рефрактерни кръвни заболявания. Наскоро компанията обяви, че е подала заявление до Европейската агенция по лекарствата (EMA), за да поиска условно одобрение на целевото противораково лекарство Pepaxto (мелфалан флуфенамид, известен също като мелфлуфен), което се използва за лечение на рецидив или рефрактерна болест. Множествен миелом (ММ).

През февруари тази година Pepaxto получи ускорено одобрение от FDA на САЩ за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен множествен миелом (ММ) в комбинация с дексаметазон. По-конкретно, това е възрастен пациент с рецидивирал или рефрактерен ММ, който е получил поне 4 терапии и чието заболяване е неефективно срещу поне един протеазомен инхибитор, един имуномодулатор и едно анти-CD38 моноклонално антитяло. Той е включен в насоките за клинична практика на Националната ракова всеобхватна мрежа (NCCN) за множествен миелом.

Особено си струва да се спомене, че Pepaxto (мелфлуфен) е първият противораков пептид-лекарствен конюгат (PDC), одобрен от FDA на САЩ. През март тази година Pepaxto е включен в насоките за клинична практика на Националната ракова всеобхватна мрежа (NCCN) за множествен миелом. NCCN е алианс от 30 онкологични центъра в САЩ. През последните 25 години NCCN разработи изчерпателен набор от инструменти за подобряване на качеството на раковите грижи. Насоките на NCCN за клинична практика в онкологията (NCCN Guidelines®) документират основано на доказателства, ръководено от консенсус управление, за да се гарантира, че всички пациенти получават услуги за профилактика, диагностика, лечение и подкрепа, които най-вероятно ще доведат до най-добри резултати.

В Европейския съюз, в съответствие с регулаторните изисквания на EMA, ако дадено лекарство е предназначено за лечение или предотвратяване на тежко инвалидизиращо или животозастрашаващо заболяване, то може да кандидатства за условно одобрение. Ако съотношението полза / риск на продукта е положително, могат да се предоставят изчерпателни данни, има значителни неудовлетворени медицински нужди за лечението на заболяването и ползите за общественото здраве от предоставения продукт надвишават рисковете, причинени от необходимостта от допълнителни данни , може да бъде предоставено условно Одобрен.

Марти Джей Дювал, главен изпълнителен директор на Oncopepties, каза: „С включването на Pepaxto в Съединените щати ние разширяваме географския си отпечатък и предварително сме подали заявление за условно включване в списъка за Pepaxto в Европа. Този основен етап отбелязва ангажимента на нашата организация да носи надежда на пациенти с множествена миелома по целия свят чрез иновативна наука" ;.

Андреа Пасалакуа, генерален директор на Oncopepties Europe, каза: „Това е жизненоважно и подкрепя развитието на специализирана организация в цяла Европа. Ние вярваме, че Pepaxto може да реши нарастващите медицински нужди на европейските пациенти с рецидивирал и рефрактерен множествен миелом. За да помогнем за постигането на това, ние също стартирахме програма за ранен достъп, за да предоставим на отговарящите на условията пациенти възможността да използват Pepaxto преди потенциално разрешение на пазара."

Химичната структура на мелфлуфен (източник на снимката: chemicalbook.com)

Pepaxto (мелфлуфен) е оловно лекарство от Oncopeptides' патентована платформа пептид-лекарствен конюгат (PDC). Това е първи в класа PDC, който е насочен към аминопептидаза. Бързо доставете полезния товар на алкилиращия агент мелфалан до туморните клетки. Поради високата си липофилност, мелфлуфен може бързо да се абсорбира от миеломни клетки. Веднъж влязъл в клетката, конюгираният пептид на мелфлуфен ще се разцепи незабавно от аминопептидаза, освобождавайки хидрофилния алкилиращ агент, за да зареди мелфалан, и ще бъде хванат в клетката, причинявайки по-нататъшен приток и лизис на мелфлуфен, докато клетката Всички външни мелфлуфени се изразходват.

Мелфлуфенът се активира от аминопептидаза, която присъства във всички човешки клетки, но е свръхекспресирана при много видове рак, включително миелом. Аминопептидазата играе ключова роля в възстановяването на ДНК, клетъчната пролиферация, програмирана клетъчна смърт и туморна ангиогенеза. В експериментите in vitro, поради увеличаването на концентрацията на алкилиращия агент мелфалан, задържан в клетката, мелфлуфенът е 50 пъти по-мощен от мелфалана в миеломните клетки и може бързо да предизвика необратими увреждания на ДНК в клетките на миелома, което води до апоптоза. В предклинични проучвания мелфлуфен е показал цитотоксични ефекти върху миеломни клетки, резистентни на редица други терапии (включително алкилиращи агенти), а също така е доказано, че инхибира индукцията на DAN репарация и ангиогенезата в предклиничните проучвания.

Одобрението на Pepaxto' се основава на резултатите от основното проучване фаза II HORIZON. Проучването оценява ефикасността и безопасността на интравенозния мелфлуфен, комбиниран с дексаметазон, при лечението на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен множествен миелом (ММ), които са получили множество режими и имат лоша прогноза. Общо 157 пациенти са били включени в проучването, от които 97 не са устойчиви на три вида лекарства, са получили поне 4 терапии и тяхното заболяване е било засегнато от поне един протеазомен инхибитор, един имуномодулатор и един анти-CD38 мономер . Възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна ММ, които не се повлияват от лечението.

Резултатите показват, че сред 97-те пациенти общата честота на отговор (ORR) е 23,7%, а средната продължителност на отговора (DOR) е 4,2 месеца. В допълнение, мелфлуфенът, комбиниран с дексаметазон, показва терапевтична активност при пациенти с екстрамедуларно заболяване (EMD, 41% от 97 пациенти), което е агресивно и резистентно към лекарства заболяване с лоша прогноза.

Заключение: Комбинацията от мелфлуфен и дексаметазон ще осигури важна възможност за лечение на възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна ММ, които са трудни за лечение и имат лоша прогноза, включително пациенти с рефрактерен миелом с три лекарства и екстрамедуларни заболявания (EMD). )търпелив. В това проучване режимът на мелфлуфен + дексаметазон показа дълготрайна ремисия и се задълбочи с удължаване на времето за лечение, което показва, че пациентите могат да се възползват от дългосрочно лечение.