AstraZeneca Koselugo (selumetinib) е на път да бъде одобрен в Европейския съюз и включен в списъка в САЩ!

AstraZeneca наскоро обяви, че Комитетът на Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) публикува положителен преглед, който предполага, че целевото противораково лекарство Koselugo (selumetinib) трябва да бъде одобрено условно. Нов тип инхибитор на оралната киназа за лечение на симптоматичен, нерезектабилен плексиформен неврофибром (PN) при педиатрични пациенти с неврофиброматоза тип 1 (NF1). Сега становищата на CHMP ще бъдат представени на Европейската комисия (ЕК) за преглед, която се очаква да вземе окончателно решение за преглед през следващите два месеца. Ако бъде одобрен, Koselugo ще стане първото лекарство за лечение на NF1 в Европа.

NF1 е инвалидизиращо генетично заболяване на нервната система, с общо разпространение на един случай на всеки 3000 души. При 30-50% от пациентите с NF1 туморът се появява върху нервната обвивка (плексиформен неврофиброма [PN1]), което може да причини клинични проблеми като: обезобразяване, дисфункция на дихателните пътища, нарушение на зрението, дисфункция на пикочния мехур / червата.

През април 2020 г. Koselugo беше одобрен от FDA на САЩ за лечение на свързани с NF1 симптоматични, неработоспособни плексиформни неврофиброми (PN) при педиатрични пациенти с NF1 на възраст ≥2 години. Струва си да се спомене, че Koselugo е първото лекарство, одобрено от FDA на САЩ за лечение на NF1. Преди това Koselugo получи обозначение за лекарства-сираци (ODD) и обозначение за пробивно лекарство (BTD) за лечение на NF1. Koselugo е инхибитор на киназата, което означава, че може да действа чрез ключови ензими, за да предотврати растежа на туморни клетки.

Мненията на CHMP за положителни отзиви се основават на резултатите от изпитването Фаза II SPRINT Stratum 1. Това е опит, спонсориран от Националния проект за оценка на рака (CTEP) на Националния институт по рака (NCI). Съответните резултати са публикувани в най-доброто международно медицинско списание&"; New England Journal of Medicine GG"; (NEJM), вижте: Селуметиниб при деца с неработещ плексиформ.

Данните показват, че монотерапията с Koselugo (перорално, два пъти на ден) има значителни клинични ползи за пациентите: тя може непрекъснато да намалява размера на тумора, да облекчава болката, да подобрява ежедневната функция и общото качество на живот, свързано със здравето. В това проучване обективният процент на отговор (ORR) на лечението с Koselugo е 66%, а 33 от 50 пациенти потвърждават частичен отговор. ORR се определя като намаляване на обема на тумора с поне 20%.

NF1 е рядко заболяване, което е изтощително, прогресиращо и често обезобразяващо. Това заболяване обикновено започва в началото на живота и се причинява от мутации или дефекти в специфични гени. NF1 обикновено се диагностицира в ранна детска възраст. NF1 присъства при около едно на 3000 бебета, което се характеризира с промени в цвета на кожата (пигментация), увреждане на нервите и костите и риск от развитие на доброкачествени и злокачествени тумори през целия живот. 30% -50% от пациентите с NF1 имат една или повече плексиформни неврофиброми (PN). Основното лечение на ПН е хирургична резекция. За съжаление, поради местоположението или обема на тези тумори, много пациенти не са подходящи за операция. В допълнение, NP обикновено се повтаря след оптимална хирургична резекция и следователно представлява важна област на незадоволените медицински нужди.

Проучването SPRINT Stratum 1 включва 50 педиатрични пациенти (средна възраст 10,2 години, диапазон: 3,5-17,4), тези деца имат NF1 и неоперабилна PN (дефинирана като непълна резекция, но не представлява сериозен риск за пациента PN). Най-честите симптоми, свързани с неврофибромите, са обезобразяване (44 случая), двигателна дисфункция (33 случая) и болка (26 случая). В проучването пациентите са приемали през устата 25 mg / m2 (одобрената препоръчителна доза) Koselugo два пъти дневно, докато състоянието се влоши или настъпят неприемливи нежелани реакции. По време на проучването рутинно се оценяват промените в обема на тумора на пациента и свързаните с тумора симптоми на заболяването и се определя общата степен на отговор (ORR), която се определя като пълен или частичен отговор, потвърден от ЯМР за 3-6 месеца (обем на тумора на PN намаляване ≥ 20%) делът на пациентите.

Данните, публикувани на NEJM, показват, че към 29 март 2019 г. 35 от 50-те пациенти са потвърдили ремисия, т.е. общата степен на ремисия (ORR) на монотерапията Koselugo перорално два пъти дневно е 70% (n=35) / 50 ), всички пациенти са имали частична ремисия (PR). Сред 35-те пациенти с потвърдена ремисия, 28 (80%) показват продължителна ремисия (продължителност на ремисията ≥ 1 година).

В допълнение, проучването също така оценява въздействието на Koselugo върху други клинични резултати на пациентите, включително промени в свързаните с PN дефекти, симптоми и функционално увреждане. Въпреки че размерът на извадката на пациентите, оценяващи всяка свързана с PN заболеваемост (като дефекти, болка, проблеми със силата и подвижността, компресия на дихателните пътища, зрително увреждане и дисфункция на пикочния мехур или червата) е малък, свързани с PN дефекти, симптоми и функции по време на лечението щетите също показват подобрение.

По-конкретно: След 1 година лечение, оценката на интензивността на туморната болка, съобщена от пациентите, спада средно с 2 точки, което се счита за клинично значимо подобрение. В допълнение, дневната функция (съответно 38% и 50%) и общото качество на живот (съответно 48% и 58%), докладвани от деца и родители, както и функциите на силата (56%) и обхват на движение (38%) В резултата са наблюдавани и клинично значими подобрения.

След 3 години проследяване, процентът на преживяемост без прогресия на заболяването в групата на лечение с Koselugo е бил 84%, в сравнение с само 15% в контролната група за естествена история на заболяването. По време на проучването 5 пациенти са прекратили лечението поради възможни токсични ефекти, свързани с Koselugo, и 6 пациенти' състоянието се влоши. Най-честите токсични реакции са гадене, повръщане, диария, асимптоматично повишаване на нивата на креатин фосфокиназа, акнеподобен обрив и паронихия.

Молекулярната структура на активната фармацевтична съставка Koselugo' selumetinib (източник на снимката: chemicalbook.com)

Активната фармацевтична съставка на Koselugo е селометиниб, който е перорален, мощен и селективен инхибитор на MEK1 / 2 киназа. Генът NF1 кодира неврофибромин (неврофибромин), който негативно регулира RAS / MAPK пътя и помага за контрол на клетъчния растеж, диференциация и оцеляване. Мутациите в гена NF1 могат да доведат до нарушаване на регулацията на сигналния път RAS / RAF / MEK / ERK, което може да доведе до неконтролиран растеж, делене и репликация на клетки и може да доведе до растеж на тумора. Селуметиниб потенциално инхибира туморния растеж чрез инхибиране на ензима MEK по този път. В момента selumetinib се оценява като терапия с едно средство и се комбинира с други терапии за лечение на множество видове тумори в клинични проучвания.

Селуметиниб беше открит от Array BioPharma и AstraZeneca разреши ексклузивните права в световен мащаб върху съединението през 2003 г. През юли 2018 г. AstraZeneca и Merck постигнаха онкологично стратегическо сътрудничество за съвместно разработване и комерсиализиране на selumetinib и инхибитора на PARP Lynparza в глобален мащаб. В момента двете страни провеждат фаза I / II клинично изследване SPRINT, за да проучат потенциалните ползи от семеметиниб при педиатрични пациенти с неоперабилен плексиформен неврофиброма, свързан с NF1 (PN).