инхибитор на Bristol-Myers Squibb JAK2 Инхибитора Inrebic, одобрен от

Bristol- Myers Squibb (BMS) наскоро обяви, че Европейската комисия (ЕК) е дала пълно разрешение за пускане на пазара на Inrebic (fedratinib), високо селективен инхибитор на JAK2 за първична миелофиброза и полицитемия вера постмиелофиброза, първична тромбоцития, възрастни пациенти с миелофиброза, лечение на свързана с болестта спленомегалия (уголемяване на далака) или симптоми, включително пациенти, които не са приемали JAK инхибитори (пациенти, които не са лекувани с JAKI инхибитори) и Пациенти, лекувани с руксолитиниб (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte перорално JAK1/2 инхибитори) (пациенти, лекувани с инхибитори на JAK).

Заслужава да се отбележи, че Inrebic е първото ново лечение за миелофиброза в Европа през последните 10 години и също така ще бъде първото костномозъчно влакно, което е неуспешно на лечение с руксолитиниб, е непоносимо към руксолитиниб или първоначално е лекувано с инхибитори на JAK. Веднъж дневно перорална терапия, която значително намалява обема на далака и тежестта на симптомите при пациенти с морфология. През последните десет години руксолитиниб не е използван за лечение на пациенти с напреднала миелофиброза. Това рядко заболяване на костния мозък се характеризира със слабост и спленомегалия.

Инораб е придобит от Бристол-Майърс Squibb us $ 74 милиарда придобиване на Xinji. През август 2019, Inrebic е одобрен от FDA сащ за използване в междинния риск-2 и висок риск (междинен 2/висок риск) първичен или вторичен (пост-полицитемия или пост-ее значим тромбоцитемия) костен мозък Лечение на възрастни пациенти с фиброза. Inrebic е одобрен чрез процеса на приоритет преглед на FDA и преди това е получил обозначение на лекарства сираци. Освен това Inrebic също е одобрен от Канада.

Миелофиброзата е сериозно заболяване на костния мозък, което разрушава нормалното производство на кръвни клетки в организма. Това одобрение прави Inrebic първия нов наркотик за миелофиброза, одобрени от FDA САЩ през последното десетилетие, и ще предостави на пациентите нова веднъж дневно орално лечение опция. През 2011 г. Novartis/Incyte JAK1/JAK2 инхибитор Jakafi (ruxolitinib) е одобрен от FDA и стана първият наркотик за лечение на миелофиброза, който е приеман перорално два пъти на ден.

Трябва да се отбележи, че информацията за рецептата на Inrebic за продукта е придружена от предупреждение за черна кутия, което показва риска от сериозна и фатална енцефалопатия (увреждане на мозъка или дисфункция), включително при Wernicke. В клинични проучвания 1,3% (n=8/608) от пациентите, получаващи Inrebic лечение, развиват тежка енцефалопатия, от които 0,16% (n=1/608) умират. Енцефалопатия верник е неврологично авария, причинена от дефицит на тиамин (витамин B1). Всички пациенти трябва да бъдат изследвани за нивата на тиамин преди започване на inrebic лечение и периодично по време на лечението. Пациентите с дефицит на тиамин не могат да започнат лечение; тиамин трябва да се допълни преди лечението. Ако се подозира енцефалопатия, Inrebic терапия трябва да се спре незабавно и парентерален тиамин трябва да се започне. Монитор, докато симптомите изчезнат или се подобрят и нивата на тиамин се нормализират.

Това одобрение се основава на резултатите от проучването на ДЖАКАРТА и на изследването JAKARTA2. Следователят на тези две изследвания д-р Клер Харисън, д-р Харисън, професор по хематология в Гай и Сейнт Томас Национална здравна каса в Лондон, каза: "Миелофиброзата е сериозна болест на костния мозък, която обикновено развенчае хората. Има само един одобрен режим на лечение. Клинични данни показват, че Inrebic лечението води до клинично значимо намаляване на обема на далака и симптомите при пациенти, които са преминали лечение с руксолитиниб и са напреднали или все още не са получавали лечение с JAK инхибитор. В Европейския съюз приблизително на всеки 10 години годишно с миелофиброза се диагностицират приблизително на всеки 10 години от 10 000 души, а днешното одобрение предоставя важна нова възможност за пациенти, които все още спешно се нуждаят от нови терапии."

Проектът за развитие на Inrebic се състои от множество проучвания (включително фаза III клинично проучване НАТАБУТА И фаза II клинично проучване JAKARTA2). Общо 608 пациенти са получили поне едно лечение (дозов интервал: 30mg до 800mg), от които 459 случая на пациенти с миелофиброза, включително 97 пациенти, които преди това са получили лечение с Jakafi.

Одобрението от СТРАНА на ЕС се основава на резултатите от изследванията на ДЖАКАРТА и ДЖАККАРТА2. JAKARTA е рандомизирано, плацебо контролирано проучване при 289 пациенти с първична или вторична миелофиброза, които преди това не са лекувани с инхибитори на JAK. Той оценява две дози (400 mg и 500 мг) Inrebic спрямо ефикасността и безопасността на плацебо. Резултатите показват, че след края на шестия цикъл на лечение 37% (n=35/96) пациенти в групата с доза Inrebic 400mg са имали намаление на ≥35% в обема на слезката в сравнение с и 40% (n=36/89) пациенти са имали общи симптоми на миелофиброза резултатите са подобрени с ≥50% от изходното ниво, а плацебо групата е 1% (n=1/96) и 9% (n=7/81), като данните са статистически<>

JAKARTA2 е открито проучване с едно рамо, проведено при 97 пациенти с първична или вторична миелофиброза, които преди това са лекувани с Jakafi за оценка на ефикасността и безопасността на Inrebic (начална доза 400 mg). Резултатите показват, че лечението с Inrebic показва клинично значима степен на повлияване. При пациентите с намерение за лечение (ITT, n=97), 31% от пациентите са имали намаляване на обема на далака ≥35% след шестия цикъл на лечение. От тези 97 пациенти, 79 (81%) по-тесните критерии за резистентност или непоносимост на Jakafi. В тази кохорта, процентът на пациентите с намаляване на обема на далака ≥35% в края на 6-ия цикъл е 30% (95% CI: 21, 42), което съответства на степента на отговор, наблюдаван в ITT популацията. Освен това, в ITT популацията (95% CI: 18, 37) и пациентите, включени в критерий за анализ на стеноза (95% CI: 17, 39), процентът на пациентите със степен на ремисия на симптомите ≥ 50% е 27%.

Молекулярна структура на федратиниб (източник на картина: Уикипедия)

Активната фармацевтична съставка на Inrebic е фератиниб, който е перорален киназа инхибитор, който е активен срещу див тип и мутационен активиран киназа 2 (JAK2) и FMS-подобен тирозин киназа 3 (FLT3). фератиниб е селективен инхибитор на JAK2. В сравнение с членовете на семейството JAK1, JAK3 и TYK2, той има по-висок инхибиторен ефект върху JAK2. Анормално активиране на JAK2 е свързано с миелопролиферативни тумори (MPN), включително миелофиброза и полицитемия вера.

В клетъчни модели, които експресират мутации за активиране на JAK2 или FLT3, федератиниб може да намали фосфорилирането на сигнални трансдиатори и активатори на транскрипция (STAT3/5), инхибира клетъчната пролиферация и предизвиква апоптотична клетъчна смърт. В миши модел на миелопролиферативно заболяване, воден от JAK2V617F, федератиниб блокира фосфорилирането на STAT3/5, подобрена преживяемост, и подобрени свързани с болестта симптоми, включително левкопения, хематокрит, спленомегалия, и фиброза.