инхибитор на Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (федератиниб) е на

Bristol- Myers Squibb (BMS) наскоро обяви, че Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (EMA) е издал положително становище за преглед, препоръчващо одобряването на високо селективен инхибитор JAK2 Inrebic (fedratinib) за първична употреба Лечение на свързана с болестта спленомегалия (разширена далака) или симптоми при възрастни пациенти с миелофиза, миелофиброза след полицитемия вера и първична тромбоцития миелофиброза, включително тези, които не са приемали JAK инхибитори (пациенти, нелекувани с JAK инхибитор) и пациенти, които са приемали руксолитиниб (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte перорално JAK1/JAK2 инхибитори) (пациенти, лекувани с инхибитори на JAK).

Сега становището на CHMP ще бъде представено на Европейската комисия (ЕК) за преглед, което обикновено взема окончателно решение за преразглеждане в рамките на 2 месеца. Ако е одобрен, Inrebic ще се превърне в първото ново лечение за миелофиброза в Европа през последните 10 години и също така ще бъде първото, което ще намали значително обема на далака при пациенти с миелофиброза, които са имали неуспешно лечение с руксолитиниб или са били лекувани с инхибитори на JAK. И симптом натоварване веднъж дневно перорална терапия.

Инораб е придобит от Бристол-Майърс Squibb us $ 74 милиарда придобиване на Xinji. През август 2019, Inrebic е одобрен от FDA сащ за използване в междинния риск-2 и висок риск (междинен 2/висок риск) първичен или вторичен (пост-полицитемия или пост-ее значим тромбоцитемия) костен мозък Лечение на възрастни пациенти с фиброза. Inrebic е одобрен чрез процеса на приоритет преглед на FDA и преди това е получил обозначение на лекарства сираци.

Миелофиброзата е сериозно заболяване на костния мозък, което разрушава нормалното производство на кръвни клетки в организма. Това одобрение прави Inrebic първия нов наркотик за миелофиброза, одобрени от FDA САЩ през последното десетилетие, и ще предостави на пациентите нова веднъж дневно орално лечение опция. През 2011 г. Novartis/Incyte JAK2 инхибитор Jakafi (ruxolitinib) е одобрен от FDA и стана първият наркотик за лечение на миелофиброза.

Трябва да се отбележи, че в Съединените щати информацията за рецептата на Inrebic за продукта е придружена от предупреждение за черна кутия, което показва риска от сериозна и фатална енцефалопатия (мозъчна травма или дисфункция), включително на Wernicke. В клинични проучвания 1,3% (n=8/608) от пациентите, получаващи Inrebic лечение, развиват тежка енцефалопатия, от които 0,16% (n=1/608) умират. Енцефалопатия верник е неврологично авария, причинена от дефицит на тиамин (витамин B1). Всички пациенти трябва да бъдат изследвани за нивата на тиамин преди започване на inrebic лечение и периодично по време на лечението. Пациентите с дефицит на тиамин не могат да започнат лечение; тиамин трябва да се допълни преди лечението. Ако се подозира енцефалопатия, Inrebic терапия трябва да се спре незабавно и парентерален тиамин трябва да се започне. Монитор, докато симптомите изчезнат или се подобрят и нивата на тиамин се нормализират.

Даян МакДауъл, вицепрезидент по глобалните медицински въпроси на Бристол-Майер Squibb Hematology, каза: "През последните десет години не е имало възможност за лечение на руксолитиниб при пациенти с напреднала миелофиброза. Това рядко заболяване на костния мозък се характеризира със слабост и спленомегалия. Чудесно. Положителното становище на CHMP относно Inrebic засилва ангажимента ни за подобряване на стандарта на лечение при пациенти с рефрактерни кръвни заболявания. Очакваме с нетърпение одобрението на Европейската комисия."

Проектът за развитие на Inrebic се състои от множество проучвания (включително фаза III клинично проучване НАТАБУТА И фаза II клинично проучване JAKARTA2). Общо 608 пациенти са получили поне едно лечение (дозов интервал: 30mg до 800mg), от които 459 случая на пациенти с миелофиброза, включително 97 пациенти, които преди това са получили лечение с Jakafi.

Положителните становища за преглед на CHMP се основават на резултатите от проучването JAKARTA и на JAKARTA е рандомизирано, плацебо контролирано проучване при 289 пациенти с първична или вторична миелофиброза, които преди това не са лекувани с инхибитори на JAK. Той оценява две дози (400 mg и 500 мг) Inrebic спрямо ефикасността и безопасността на плацебо. Резултатите показват, че след края на шестия цикъл на лечение 37% (n=35/96) пациенти в групата с доза Inrebic 400mg са имали намаление на ≥35% в обема на слезката в сравнение с изходното ниво, и 40% (n=36/89) пациенти са имали общи симптоми на миелофиброза резултатите са подобрени с ≥50% спрямо изходното ниво, а плацебо групата е 1% (n=1/96) и 9% (n=7/81), като данните са статистически<>

JAKARTA2 е открито проучване с едно рамо, проведено при 97 пациенти с първична или вторична миелофиброза, които преди това са лекувани с Jakafi за оценка на ефикасността и безопасността на Inrebic (начална доза 400 mg). Резултатите показват, че лечението с Inrebic показва клинично значима степен на повлияване. При пациентите с намерение за лечение (ITT, n=97), 31% от пациентите са имали намаляване на обема на далака ≥35% след шестия цикъл на лечение. От тези 97 пациенти, 79 (81%) по-тесните критерии за резистентност или непоносимост на Jakafi. В тази кохорта, процентът на пациентите с намаляване на обема на далака ≥35% в края на 6-ия цикъл е 30% (95% CI: 21, 42), което съответства на степента на отговор, наблюдаван в ITT популацията. Освен това, в ITT популацията (95% CI: 18, 37) и включени в критерий за анализ на стеноза (95% CI: 17, 39), процентът на пациентите със степен на ремисия на симптомите ≥ 50% е 27%.

Молекулярна структура на федратиниб (източник на картина: Уикипедия)

Активната фармацевтична съставка на Inrebic е фератиниб, който е перорален киназа инхибитор, който е активен срещу див тип и мутационен активиран киназа 2 (JAK2) и FMS-подобен тирозин киназа 3 (FLT3). фератиниб е селективен инхибитор на JAK2. В сравнение с членовете на семейството JAK1, JAK3 и TYK2, той има по-висок инхибиторен ефект върху JAK2. Анормално активиране на JAK2 е свързано с миелопролиферативни тумори (MPN), включително миелофиброза и полицитемия вера.

В клетъчни модели, които експресират мутации за активиране на JAK2 или FLT3, федератиниб може да намали фосфорилирането на сигнални трансдиатори и активатори на транскрипция (STAT3/5), инхибира клетъчната пролиферация и предизвиква апоптотична клетъчна смърт. В миши модел на миелопролиферативно заболяване, воден от JAK2V617F, федератиниб блокира фосфорилирането на STAT3/5, подобрена преживяемост, и подобрени свързани с болестта симптоми, включително левкопения, хематокрит, спленомегалия, и фиброза.