Клетъчно изследване: Разработено ново поколение високоефективни, нискотоксичност тумор-ограничени IL-15 предлекания

Cell Research публикува онлайн изследователска хартия Тумор-условно IL-15 про-цитокина реактивира анти-туморен имунитет с ограничена токсичност, която е завършена от Peng Hua, изследовател в Института по биофизика, Китайската академия на науките, и Fu Yangxin, професор в Университета на Тексас Югозападен медицински център. Изследвания и развитие на ново поколение високоефективни, ниска токсичност тумор ограничени IL-15 продъгове.

Понастоящем повечето туморна имунотерапия се фокусира върху блокирането на имуносупресивните сигнали или активирането на имуностимулиращи сигнали. Въпреки това, сериозна токсичност, свързана с лечението и лош туморен контрол, причинени от нетуморна целева дистрибуция, ограничават клиничното приложение на имунотерапията. IL-2 е плейотропен цитокин, който може да разшири Т клетки и NK клетки. IL-2 също може да активира имуносупресивни Т клетки (Регулаторни Т клетки, Treg), индуциране на ефектор Т клетъчна смърт (Активиране индуцирана клетъчна смърт, AICD), стимулира съдови ендотелни клетки, и произвеждат сериозни странични ефекти, така че не е бил приложен клинични. В сравнение с IL-2, IL-15 има следните предимства в лечението на тумора: IL-15 може да избегне активиране индуцирана клетъчна смърт и предизвиква производството и стационарно състояние разпространение на по-дълготрайна памет Т клетки; IL-15 няма да разшири Увеличаване treg клетки; IL-15 не действа върху съдови ендотелни клетки да предизвика системни странични ефекти. Следователно, IL-15 в момента е потенциален тумор имунотерапия цитокин. Въпреки това, IL-15 рецептори са широко изразени в периферните тъкани, и IL-15 инжектиране приложение може да предизвика токсични странични ефекти и ограничаване на терапевтичния ефект на тумори. Въз основа на имуномодулиращата активност на IL-15, изследователите са проектирали високоефективна и нискотоксично антитуморно предлекарство—pro-IL-15 за първи път. Изследователите са свързали извънклетъчния домейн на IL-15Rβ с N-терминала на IL-15 чрез субстрат полипептид на метална матрица протеаза-14 (което е силно изразено в туморните тъкани и ниско в нормалните тъкани) за обратимост. За да блокирате дейността на IL-15. Pro-IL-15 е в затворено състояние в периферията, за да се избегне освобождаването на активност и да предизвика токсичност; когато лекарството влезе в туморната тъкан, силно изразената металопротеиназа-14 в тумора се усвоява и зацепва свързващия пептиден сегмент, освобождава активността на IL-15 и активира реакцията срещу туморния имунитет.

Pro-IL-15 намалява системната токсичност, като блокира активирането и разширяването на периферните NK клетки и Т-клетките, но запазва ефективната антитуморна способност. Анти-туморният ефект на Pro-IL-15 зависи от CD8+ T клетките и молекулата на ефектор IFN-γ присъщо присъства в тумора. Pro-IL-15 лечение значително увеличава стволови клетки като TCF1+Tim-3-CD8+ T клетки в туморните тъкани, и помага за преодоляване на имунната контролно-пропускателен пункт блокада (ICB) толерантност. Освен това, в "студения" туморен модел с по-малко имунна клетъчна инфилтрация като TUBO, pro-IL-15, комбиниран с тирозин киназа инхибитор (TKI) целева терапия произвежда синергтичен анти-тумор терапевтичен ефект, което показва, че про-IL-15 Помага за преодоляване на резистентността към целенасочена терапия. Това изследване ще реши проблема с големи токсични и странични ефекти, срещнати в клиничното приложение на цитокини, и има важно водещо значение за преодоляване на имунната контролно-пропускателен пункт блокиране лечение толерантност и подобряване на ефикасността на целеви лекарства.