Инхибитор деразантиниб при лечението на интрахепатален холангиокарцином (iCCA): процентът на контрол на заболяването е 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, партньор на Sinovant Sciences, наскоро обяви най-новите данни за ремисия на кохортата 1 на изследването FIDES-01 на целевото противораково лекарство деразантиниб за лечение на холангиокарцином. В тази кохорта пациентите с FGFR2 ген-инфузивен положителен интрахепатален холангиокарцином (iCCA) се оценяват за антитуморен ефект на деразантиниб. Положителните данни за ефикасността от тази кохорта допълнително потвърждават клиничното доказателство за концепцията за деразантиниб като монотерапия за iCCA.

Деразантиниб е орален, пан-FGFR (рецептор на фибробластен растежен фактор) инхибитор, който в момента се разработва за лечение на iCCA и други видове тумори с висока честота на мутации на FGFR.

Според съобщението, публикувано от Lunsheng Pharmaceutical, заявлението за клинични изпитвания (CTA) на деразантиниб в Китай е официално одобрено в края на април 2019 г., което позволява лечението на FGFR2 генно сливане положително и поне системното лечение от първа линия се е провалило невъзможно или напреднало интрахепатален холангиокарцином (ICCA) Регистрирани клинични изпитвания на субекти. В световен мащаб Китай е една от страните с най -висока честота на iCCA.

Най-добрите резултати от кохорта 1 на изследването бяха обявени в началото на февруари 2021 г. Последният анализ, основан на прекъсването на данните през април 2021 г., вече е завършен, показвайки, че процентът на обективния отговор (ORR) се е увеличил от 20,4% на 21,4%, процентът на контрол на заболяването (DCR) нараства от 72.8% на 74.8%, а средната преживяемост без прогресия (PFS) нараства от 6.6 месеца на 7.8 месеца, което допълнително подкрепя клинично значимата ефикасност на монотерапията с деразантиниб при това показание. В тази група деразантиниб е безопасен и има ниска честота на странични ефекти на ретината, стоматит, синдром на ръцете и краката и токсичност за ноктите.

В момента кохорта 2 също постигна добър напредък. Кохортата включва пациенти с iCCA с генна мутация или амплификация на FGFR2, която е достигнала около 50% от целта за записване. Окончателните резултати от тази кохорта ще бъдат обявени през първата половина на 2022 г.

Д-р Марк Енгелхард, главен медицински директор на Basilea, каза: „Ние сме много доволни от по-зрелите резултати от първата напълно записана кохорта пациенти (кохорта 1) в проучването FIDES-01. Преживяемостта без прогресия (PFS) от 7,8 месеца е, че инхибиторите на FGFR са в горната граница на PFS, докладвана при тази популация пациенти. Освен това деразантиниб е безопасен. Като цяло тези резултати подчертават полезните ползи и рискове от деразантиниб като монотерапия за холангиокарцином."

Молекулна структура на деразантиниб (източник на снимка: Уикипедия)

Деразантиниб е разработен от ArQule и Basilea получи лиценз за деразантиниб от ArQule през април 2018 г. В Съединените щати и Европейския съюз деразантиниб е получил наименование лекарство сирак за лечение на iCCA.

Деразантиниб е мощен орален инхибитор с малки молекули на семейство FGFR кинази, който има силна активност спрямо FGFR1, 2 и 3. Следователно лекарството се нарича пан-FGFR (пан-FGFR) киназен инхибитор. FGFR киназата е ключов двигател на клетъчната пролиферация, диференциация и миграция. Промените в FGFR, като сливане на гени, свръхекспресия или мутация, са идентифицирани като потенциално важни терапевтични цели за различни видове рак, включително интрахепатален холангиокарцином (iCCA), рак на пикочния мехур, рак на гърдата, рак на стомаха и рак на белия дроб.

Настоящата научна литература показва, че промените в FGFR настъпват при 5% -30% от тези видове рак. В допълнение, деразантиниб може да инхибира колона -стимулиращата рецепторна киназа на фактор 1 (CSF1R). CSF1R-медиираният сигнал е много важен за поддържане на тумор-стимулиращи макрофаги, така че е идентифициран като потенциална мишена на противоракови лекарства. В допълнение, предклиничните данни показват, че блокирането на CSF1R може да направи туморите по-чувствителни към имунотерапията с Т-клетъчна контролна точка, включително имунотерапия с контролна точка, насочена към PD-L1/PD-1.

Холангиокарциномът (CCA) е най -честото злокачествено заболяване на жлъчката и второто по честота чернодробно злокачествено заболяване след хепатоцелуларен карцином (HCC). Според анатомичното разположение CCA се разделя на интрахепатални (iCCA), перихепатални (pCCA) и екстрахепатални (eCCA). iCCA произхожда от интрахепаталната система на жлъчните пътища и образува интрахепатална маса. iCCA е агресивен рак. Средната 5-годишна преживяемост на пациентите, диагностицирани с ранно заболяване, е само 15%.

Понастоящем Basilea е в глобално регистрационно проучване (NCT03230318), за да оцени деразантиниб като лечение от втора линия за FGFR2-положителни пациенти с iCCA пациенти. В допълнение, компанията също така оценява деразантиниб за лечение на напреднал уротелиален рак (UC) и напреднал рак на стомаха с анормални гени на FGFR.