Вестник по лекарствена химия: Откриване на о-аминопиридинеалкинил антиалергични съединения

Алергичните заболявания са хронични заболявания. Честите алергични заболявания включват хранителни алергии, лекарствени алергии, алергичен ринит, астма, уртикария, екзема, алергичен конюнктивит и атопичен дерматит. Тялото произвежда специфични IgE антитела срещу антигени. черта. Поради сложните патогенни фактори на алергичните заболявания, анти-алергичните лекарства се използват главно за коригиране на дисбаланса на имунната система на организма и инхибират алергичното възпаление. Въпреки това, лекарствата имат недостатъци като силни странични ефекти, единична цел и ниска степен на отговор.

Понастоящем основното лечение за контрол и инхибиране на алергичното възпаление е терапията с антитела, която се използва за лечение на някои пациенти с тежки и неконтролируеми алергични заболявания. Въпреки това, тази терапия има проблеми като дълъг цикъл на лечение, лошо съответствие на пациента, и висока цена. Ето защо, развитието на нови анти-алергични малки молекулни лекарства със силна анти-алергична активност и ниски нежелани реакции има клинична стойност приложение.

Групата на Ху Юхонг, изследовател в Шанхайския институт по материя Медика, Китайска академия на науките, разработи серия от diarylalkynyl малки молекулни киназни инхибитори със структурни характеристики, като Инхибитори на FGFR (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), роман противовъзпалителен CSF-1R селективни инхибитор (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Въз основа на това изследователската група на Hu Youhong и изследователската група на Tang Wei (изследовател) си сътрудничиха за провеждане на антиалергична активност-ориентиран фенотипен скрининг на представителни съединения на библиотеката киназа на мастоцитен модел, и установиха, че инхибиторите на киназата имат силни антиалергични свойства. Алергични ефекти, и чрез фенотипен скрининг за проучване на фината структура-активност връзка, е открит нов вид мощен анти-алергичен съединение. Сред тях представителните съединения имат значителна анти-алергична активност както в RBL-2H3, така и в мурин първични мастоцити (PMC), и имат голям терапевтичен индекс (RBL-2H3: IC50 2.54 nM, CC50 377.4 nM; PMC : IC50 48.3 nM, CC50 836.1 nM). Освен това съединението може значително да инхибира свързаните сигнални пътища на активиране и сенсбилизация на мастоцитите, и има добри PK свойства.

Ефикасността in vivo показва, че съединението има значителни ефекти при пасивна системна свръхчувствителност (PSA) и къща прах акар индуцирана белодробна алергична възпаление мишка модели, и има ниска токсичност; представителни съединения са преминали предварителен зимограма анализ и Сравняване на експерименти с SFKs (Src семейство кинази) инхибитор SU6656 показа, че тези съединения упражняват анти-алергична активност чрез инхибиране на SFKs. Това изследване предоставя нови идеи за развитието на нови, безопасни и ефективни анти-алергични клинични лекарства за лечение.