Merck evobrutinib: първият инхибитор на BTK за намаляване на ключови биомаркери на увреждане / възпаление на нервите!

Германският фармацевтичен гигант Merck (Merck KGaA) наскоро обяви данни от плацебо контролирано рандомизирано проучване фаза II на 73-та годишна среща на Американската академия по неврология (AAN) през 2021 г. Проучването показа, че при пациенти с множествена склероза перорално, високоселективно лечение с инхибитор на BTK, евбрутиниб значително намалява нивата на леката верига на кръвната неврофиламента (NfL), което е ключов биомаркер за увреждане и възпаление на нервите.

Струва си да се спомене, че евобрутиниб е първият и единствен инхибитор на BTK, за който е доказано, че намалява ключовите биомаркери на увреждане на нервите и възпаление при пациенти с МС. Повишените нива на NfL в кръвта са свързани с увреждане и възпаление на невроните и могат да предскажат бъдеща мозъчна атрофия и прогресия на заболяването.

Професор Йенс Куле, директор на Центъра за множествена склероза към Университетската болница в Базел, Швейцария, заяви: „Кръвният NfL е биомаркер, който може да наблюдава активността на заболяването и лечението. Това може да е по-малко обременяващо и по-чувствително от другите стандартни клинични показатели за пациенти с МС. Тези данни предоставят ключови прозрения за възможната роля на евобрутиниб за регулиране на клиничния ход на множествена склероза и допълнително показват, че инхибирането на BTK от евобрутиниб може да намали увреждането на тъканите, свързано с множествената склероза."

В това плацебо контролирано проучване на фаза II на евобрутиниб при пациенти с рецидивираща множествена склероза (RMS), post-hoc анализ е оценил 166 пациенти с изходни стойности на NfL и поне една стойност на NfL след изходното ниво. Данните показват, че в сравнение с плацебо групата, групата на евобрутиниб 75 mg BID (два пъти дневно) е имала най-голямо относително намаление на нивата на NfL през 12-ата и 24-ата седмица. В момента режимът на дозиране два пъти дневно с еквивалент на експозиция 75 mg BID се оценява в проект Фаза III, който планира да завърши записването на пациентите през 2021 г.

Основните резултати от това проучване фаза II са публикувани в New England Journal of Medicine през 2019 г. Тъй като увеличението на NfL е свързано с клиничната инвалидност и мозъчната атрофия на МС, тези резултати, комбинирани с данни от предишни клинични изпитвания, потвърждаващи намаляването на лезии T1 Gd + и годишна честота на рецидиви (ARR), допълнително подкрепят хипотезата, че инхибирането на BTK с евобрутиниб може също да повлияе на централната нервна система. Възпалителни и прогресивни аспекти на МС в нервната система (ЦНС).

В друг устен доклад на годишната среща на AAN бяха тествани нивата на BTK и активираните (фосфорилирани) BTK (pBTK) в В клетки, изолирани от RMS пациенти. Резултатите допълнително подкрепят ефекта на евобрутиниб върху патологията на ЦНС при пациенти с МС. pBTK е силно експресиран в В-клетъчните подмножества на RMS пациенти, включително В-клетки с памет, експресиращи T-bet и CXCR3. Евобрутиниб намалява миграцията на В-клетки на паметта на CXCR3+ през монослоя на ендотелните клетки на човешката ЦНС, което предполага, че евобрутиниб може да повлияе дейността на патогенни В-клетки и да регулира прогресията на МС.

В допълнение, изследователски анализ, който ще бъде обявен на онлайн конференцията triMS на 27 май, оценява връзката между разпределението на евобрутиниб в цереброспиналната течност (CSF) на пациентите с RMS и плазмената концентрация. Проби от плазма и цереброспинална течност бяха събрани от подгрупа пациенти с МС, лекувани със 75 mg два пъти дневно в проучването Фаза II с отворено етикетиране (OLE). Евобрутиниб е открит в цереброспиналната течност на всички пациенти, включени в анализа (n=9). Концентрацията на цереброспиналната течност е по същество същата като концентрацията на свободната плазма. Това показва, че в допълнение към инхибирането на BTK върху периферните клетки, евобрутиниб може също да инхибира B клетки и миелоидни клетки, експресиращи BTK в ЦНС, което може да повлияе на прогресията на заболяването на MS.

Дани Бар Зоар, доктор по медицина, глобален ръководител на бизнес развитието в Merck Healthcare, каза: „Като цяло настоящите предклинични и клинични данни показват, че евобрутиниб може да инхибира механизмите на МС, участващи в активността и прогресията на заболяването. Освен това е публикувана и представена централната нервна система. Свойствата на проникването в системата и много високата степен на заетост на BTK, тези открития допълнително потвърждават големия потенциал на евобрутиниб при лечението на пациенти с множествена склероза."

Химичната структура на евобрутиниб (източник на снимката: medchemexpress.cn)

Множествената склероза (МС) е хронично възпалително заболяване на централната нервна система и най-честото нетравматично, увреждащо неврологично заболяване при младите хора. Смята се, че приблизително 2,8 милиона души по света страдат от множествена склероза. Въпреки че симптомите могат да варират, най-честите симптоми на МС включват замъглено зрение, изтръпване или изтръпване в крайниците и проблеми със силата и координацията. Рецидивиращият тип множествена склероза е най-честият.

Понастоящем Evobrutinib (M2951) е в клинично развитие, за да проучи потенциала му за лечение на множествена склероза (MS). Лекарството е орален, силно селективен инхибитор на тирозин киназа (BTK) на Bruton' BTK играе важна роля в развитието и функцията на различни имунни клетки, включително В лимфоцити и макрофаги.

Evobrutinib е предназначен да инхибира основните В-клетъчни отговори, като пролиферация, освобождаване на антитела и цитокини, без да засяга пряко Т-клетките. Смята се, че инхибирането на BTK инхибира клетките, произвеждащи автоантитела. Предклиничните проучвания показват, че инхибирането на BTK може да има терапевтичен ефект върху някои автоимунни заболявания. Понастоящем глобалният проект за клинично развитие на фаза III оценява евобрутиниб за лечение на МС. Проектът включва 2 ключови проучвания фаза III, EVOLUTION RMS 1 и 2. В момента евобрутиниб е в клинично развитие и не е одобрен от никоя държава.