Терапевтични средства за молекулярен рак: Блокирането на усвояването на аминокиселини може да умре от ракови клетки

Един от ключовите признаци на рак, а именно промяната на метаболизма, е от решаващо значение за патогенезата на рака и резистентността към лечение. Мощният метаболизъм на глутамин е един от клетъчните процеси, които регулират прогресията на тумора и отговора на лечението при различни тумори, включително меланом и рак на гърдата. Сред основните механизми на повишен метаболизъм на глутамин в тумори, се увеличава усвояването на глутамин, транспортирано от глутамин, от което SLC1A5 (известен също като ASCT2) показва основен ефект.

Въз основа на това професор Ze' ev A Ronai от Центъра за рак на Медицинския откривателен институт Sanford Burnham Perbys ръководи екип за провеждане на скрининг, базиран на изображения, за идентифициране на малки молекули, които могат да попречат на SLC1A5 да се локализира в плазмената мембрана, без да влияе формата на клетката. Девет от 7000 малки молекули бяха избрани като съвпадащи елементи, от които (IMD-0354) отговаряха на условията за допълнителна подробна функционална оценка. Резултатите от изследването бяха публикувани онлайн в&"; Molecular Cancer Therapeutics GG"; със заглавие GG; Идентифициране и характеризиране на IMD-0354 като протеин-инхибитор на носещия глутамин протеин в меланома GG;

Изследователите установяват, че IMD-0354 е ефективен инхибитор на абсорбцията на глутамин, който може да постигне устойчиви ниски вътреклетъчни нива на глутамин. Едновременно с инхибирането на усвояването на глутамин, IMD-0354 атенюира mTOR сигнализирането, инхибира 2D и 3D растежа на меланомните клетки и предизвиква спиране на клетъчния цикъл, автофагия и апоптоза. В сравнение с нетрансформирани клетки, значителният ефект на IMD-0354 се наблюдава в различни клетъчни линии, получени от тумор.

Допълнителен анализ на RNAseq потвърди, че разгърнатият протеинов отговор, клетъчният цикъл и пътищата на увреждане на ДНК са били засегнати от IMD-0354. Комбинацията от IMD-0354 и GLS1 или LDHA инхибитор може да усили смъртта на меланомните клетки. In vivo IMD-0354 инхибира растежа на меланома в ксенографтен модел.

Накратко, изследователският екип идентифицира кандидат за лекарство с малка молекула на име IMD-0354, който инхибира усвояването на глутамин от раковите клетки, като насочва към глутаминовия транспортер SLC1A5, блокирайки важните енергийни източници на раковите клетки. За да се забави растежа на раковите клетки. Следователно се очаква IMD-0354 да се използва за лечение на много различни видове рак.