Pfizer PF-06939926 най-новите данни: протеин стабилна експресия, мускулна функция трайно подобрение

Наскоро Pfizer пусна последните клинични данни от фаза Ib клинично проучване на генната терапия на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD) на виртуалната среща на годишната среща на Американското дружество за генна и клетъчна терапия (ASGCT). Предварителните данни от 9 амбулаторни DMD момчета показват, че интравенозната инфузионна терапия PF-06939926 има добра безопасност, насърчава ефикасността и управляеми събития за безопасност.

По отношение на множеството крайни точки, свързани с ефикасността, измерени в 12-месечния период от време след инфузията, лечението с PF-06939926 показа трайни и статистически значими подобрения, включително поддържани нива на експресия на мини-дистрофин, оценката на скалата за оценка на функциите на Polaris (NSAA) има подобрен, което е доказан метод за измерване на мускулната функция.

DMD е пагубно и животозастрашаващо Х-свързано заболяване, причинено от мутации в гена, кодиращ дистрофина, което е необходимо за поддържане стабилността и функционирането на мускулната мембрана. Пациенти с ДМД' мускулната дегенерация постепенно се влошава с възрастта и те се нуждаят от помощ за инвалидни колички в тийнейджърските си години. За съжаление, тези пациенти обикновено умират от болести на двадесетте си години. Изчислено е, че има около 10, 000 до 12, 000 пациенти с ДМД в Съединените щати.

Д-р Сен Ченг, главен научен директор на звеното за изследване на редки заболявания на Pfizer, каза:&„На базата на окуражаващите предварителни данни за ефикасност и контролируеми събития за безопасност, наблюдавани в проучването на фаза Ib, ние вярваме, че можем да донесем потенциал за пробив на DMD момчета терапия. ДМД е пагубно заболяване със значителни незадоволени медицински нужди. Напредваме проекта Фаза III възможно най-скоро. След регулаторно одобрение, ние планираме да започнем лечението на пациенти с ДМС във фаза III изпитване през втората половина на 2020. Нашият проект има потенциал да се превърне в първото изпитване на фаза III на генна терапия с DMD, използвайки производствен процес в търговски мащаби. Ако проектът е успешен, се очаква този производствен капацитет да ни помогне бързо да предоставим това лекарство на пациенти след одобрение от регулатора."

Мускулната дистрофия на Дюшен (ДМД) е сериозно генетично заболяване, характеризиращо се с прогресираща мускулна дегенерация и слабост. Симптомите обикновено се появяват при деца на възраст 3-5 години. Това заболяване засяга главно момчетата. Мускулната слабост може да започне още на 3 години, като първо засяга мускулите на бедрата, таза, бедрата и раменете, а след това засяга скелетните мускули на ръцете, краката и торса. При тийнейджърите пациентите често губят способността си да ходят, а сърцето и дихателните мускули са засегнати, което в крайна сметка води до преждевременна смърт. DMD е най-разпространената мускулна дистрофия в света, като DMD се появява при 1 при 3500-5000 живородени деца.

Първото момче с DMD, получило лечение с pf-06939926

Източник на изображения: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 е рециклиран рекомбинантен адено-асоцииран вирус тип 9 (AAV 9) капсид, който носи пресечена или съкратена версия на човешкият дистрофинов ген (мини дистрофин), контролиран от специфичен за човешкия мускул промотор. Тъй като AAV 9 капсид има потенциал да насочва мускулната тъкан, той е избран като носител.

В 2018 Pfizer стартира многоцентрово, открито, неслучайно, ескалиращо изследване на дозата на фаза Ib на единична интравенозна инфузия на PF-06939926. Целта на това проучване е да се оцени безопасността и поносимостта на PF-06939926. Други цели включват експресията и разпределението на протеини на мускулна дистрофия и оценка на мускулната сила, качество и функция.

Данните, предоставени на тази виртуална среща ASGCT, включват резултатите от проучване на 9 амбулаторни момчета с ДМД на възраст 6-12 години (средна възраст: 8 години). От тези 9 пациенти 3 получават 1 E 14 вектор геном / kg телесно тегло (vg / kg) (считано за ниска доза) като единична интравенозна инфузия от PF-06939926, а другият 6 получи 3 E 14 vg / kg (счита се за висока доза) Еднократна интравенозна инфузия.

Предварителни резултати за безопасност:

Основната крайна точка на проучването във фаза Ib беше да се оцени безопасността и поносимостта на амбулаторни момчета с DMD в рамките на 12 месеца след лечението с PF-06939926. Въз основа на данните към днешна дата, най-честите нежелани събития, за които се подозира, че са свързани с PF-06939926 (AE, възникващи при> 40% от пациентите), включват повръщане, гадене, намален апетит и висока температура. Няма данни за клинично значими антидистрофични протеини или за нарушена функция на черния дроб, както е дефинирано от дневния глюкокортикоиден режим.

От 9 пациенти 3 са докладвани сериозни нежелани събития (SAE) през първите 14 дни след приема, което е 1 SAE повече от Pfizer&# {{4 }}; предишна актуализация. Важното е, че всеки SAE беше напълно разрешен и всички пациенти се представиха добре при последното клинично посещение. Първият случай на тежка остра респираторна недостатъчност включва продължително повръщане, водещо до дехидратация, което изисква интравенозно антиеметици и добавяне на течности. Вторият случай на SAE включва остро увреждане на бъбреците с нетипичен хемолитичен уремичен синдром (aHUS) -подобно активиране на комплемента, което изисква лечение на хемодиализа и екулизумаб. Най-новият случай на SAE включва тромбоцитопения и активиране на AHUS-подобен комплемент, което изисква трансфузия на тромбоцити и терапия с екулизумаб. Въз основа на наблюденията за безопасност по време на процеса на изследване, Pfizer преразгледа протокола за клинични изследвания и включи повече системи за мониторинг и управление, които спомогнаха за бързата намеса и ремисия в третата SAE.

Резултати от вторични и проучвателни крайни точки

Вторичните крайни точки на клиничните изследвания включват течна хроматография-масова спектрометрия (LCMS) за измерване на концентрацията на дистрофинов протеин и имунофлуоресценция за измерване на разпределението в мускулните влакна.

(1) Концентрация на дистрофинов протеин

При здрави или&"нормални GG"; мускули или мускули без известни заболявания, концентрацията на дистрофин варира значително между пробите и индивидите и понастоящем няма индустриален стандарт, който да определя&"нормален GG"; нива. Исторически концентрацията на дистрофинов протеин е измерена от Western Blot. Въпреки това, поради ограниченията на този метод, Pfizer използва своя вътрешен опит в количественото определяне на протеина на имуноафинната масова спектрометрия, за да разработи патентован метод за откриване за измерване на концентрацията на протеин в мускулната дистрофия с широк динамичен диапазон и ниска вариабилност. Този нов метод за анализ на LCMS е метод за анализ на течна хроматография-тандемна мас-спектрометрия (IA-LCMS / MS), обогатен с анти-пептидни антитела, метод на анализ, който е проверен от Pfizer в предклинични видове и човешки тъкани и обсъдете с храните и лекарствата в САЩ Администрация (FDA).

С помощта на LCMS анализ бяха установени нормални концентрации на протеин дистрофин за сравняване на пациенти' резултати от вторични крайни точки Тези&"нормални GG"; референтните нива са базирани на биопсии на скелетните мускули от проби 60 деца' s. Във фазата Ib изпитването, новите резултати от открита мускулна биопсия на бицепс при 3 пациенти в ниската доза кохорта показват, че средният процент на нормалния протеин за мускулна дистрофия на 2 месеца е {{{{ 13}}}}. 0%. В кохортата с висока доза средният процент на нормалния протеин за мускулна дистрофия на 12 месеца при 3 пациенти с 12-месечни данни е 51. 6%. Имаше значителни разлики между двете групи преди и след лечението (p&<0. 005="" [n="9]" на="" 2="" месеца,=""><0. {{19="" }}="" [n="6]" на="" 12="" месеца).="" увеличаването="" на="" нивата="" на="" дистрофина,="" наблюдавано="" на="" 2="" месеца,="" обикновено="" продължава="" на="" 12="" месеца,="" а="" 5="" от="" 6="" момчетата="" показват="" концентрации="" на="" протеини="" в="" микромускулната="" дистрофия="" между="" 2="" месец="" и="" 12="" месечни="" точки="" за="">

(2) Разпределение на протеини за мускулна дистрофия

Нови резултати от отворена мускулна биопсия на две нива на дозата на бицепс с помощта на актуализирана дигитална платформа и анализ с използване на нов количествен алгоритъм за изобразяване, показващ имунофлуоресценция на дистрофинов протеин за експресиране на мускулни влакна на дистрофин Пропорционално измерване. Сред 3 пациенти в групата с ниски дози, средният процент положителни влакна беше {{{{6}}}}. 5% при {{4 }} месеца и 21. {{6}}% към 1 {{6}} месеца. Сред 6 пациенти от групата с високи дози, средният процент положителни влакна на {{4}} месеца е 48. 4%. В групата с високи дози 3 пациенти с 1 {{6}} месечни данни са имали среден процент положителни влакна на 1 {{{6}} месеца от {{3 }} 0. 6%.

(3) Функционална оценка

В това проучване функционалната оценка се счита за проучвателна, тъй като броят на пациентите, планирани в откритото проучване, е малък и съществува риск от пристрастия. Въпреки това, предварителните резултати от скалата за оценка на функцията за движение на Polaris (NSAA) бяха получени за 6 пациенти, които бяха последвани поне 1 година, от които 3 пациенти получиха ниска доза PF- 06939926 и 3 пациенти получават висока доза PF-06939926. Въпреки че базовият резултат за NSAA по естествена история е променлив, резултатът от пациентите с ДМД над 6 години обикновено е стабилен или намалява и степента на прогресия е свързана с изходната възраст и функцията. Британската база данни по естествена история (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​отчита този модел. В сравнение с резултатите от независимата външна контролна група, пациентите в проучването Pfizer Phase Ib са имали значително функционално подобрение на резултата от NSAA от базовото ниво след една година; независимата външна контролна група идва от последните предишни клинични изпитвания, в които участват момчета с ДМД, са специално съпоставени според възрастта, теглото и функцията (специфични данни: средният резултат на NSAA във външната плацебо група намалява с 4 точки [N= 61], докато общият резултат от пациенти с Ib етап се подобри с 3. 5 точки [N= 6], p=0. 003).

Втори проучвателен анализ, използващ ЯМР, показа, че съдържанието на мазнини в бедрото при момчета, които са получили лечение с високи дози 12 месеца след лечението, намалява. Момчетата с DMD обикновено показват постепенна загуба на контрактилитет или постна мускулатура и се заместват с мастна и фиброзна тъкан. В това проучване момчетата от групата на лечение с високи дози имат намалени нива на мазнини в сравнение с външната плацебо група, което предполага, че генната терапия може да подобри здравето и качеството на мускулните влакна на тези момчета. Не е намалено съдържанието на мазнини в групата с ниски дози.

Д-р Сен Ченг, главен научен директор на Отдела за изследване на редки заболявания на Pfizer, каза: „Заедно вярваме, че тези данни подкрепят мнението, че лечението с 3 E 14 vg / kg при PF-06939926 може да доведе до експресия на потенциално терапевтични нива на малки протеини от мускулна дистрофия, което може да се превърне в измеримо подобрение на мускулната функция и здравето на пациенти с ДМД. Бихме искали също така да благодарим на всички пациенти, техните семейства, изследователи, изследователи, други клиницисти и застъпнически организации за помощта им в насърчаването на мускулната дистрофия на Дюшен Ентусиазъм, експертиза и принос в клиничните изследвания и сестринството в общността.