Първият в света железен носител цефалоспорин Fetroja получи приоритет на преглед от американската FDA за лечение на нозокомиална пневмония (NP)!

Японската фармацевтична компания Shionogi наскоро обяви, че Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) е приела новото антибактериално лекарство Fetroja (cefiderocol)' допълнително приложение за ново лекарство (sNDA) и предостави приоритетен преглед, и назначи потребителя на лекарството с рецепта закон за таксуване (PDUFA) Целевата дата е 27 септември 2020 г. sNDA търси одобрение за нова индикация за Fetroja за лечение на възрастни пациенти с придобити в болница бактериална пневмония (HABP) и свързана с вентилатор бактериална пневмония (VABP). HABP и VABP понякога се наричат ​​нозокомиална пневмония (NP).

Fetroja е първият антибиотик с функция на железен носител, за да получи регулаторно одобрение, което може да преодолее множеството механизми на резистентност на грамотрицателни бактерии срещу антибиотици. В Съединените щати Fetroja беше одобрен през ноември 2019 г. за лечение на възрастни пациенти на възраст над 18 години с ограничени или никакви възможности за лечение на сложни инфекции на пикочните пътища, причинени от следните чувствителни грамотрицателни микроорганизми (cUTI, включително пиелонефрит ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, комплекс Enterobacter cloacae. В Европейския съюз Fetcroja (цефидерокол) беше одобрен през април тази година за лечение на инфекции, причинени от аеробни грам-отрицателни бактерии при възрастни пациенти (18 и повече години) с ограничени възможности за лечение.

Цефидерокол е първият железен носещ цефалоспорин на GG, който използва собствената система за абсорбция на желязо&за влизане в бактериални клетки по начин, подобен на&"Троянски кон GG". Цефидерокол има широко антибактериално действие in vitro срещу широк спектър от аеробни грамотрицателни патогени.

Данните от многонационалното проучване за наблюдение на цефидерокол&# 39 показват, че цефидерокол е in vitro срещу широк спектър от аеробни грамотрицателни патогени (включително и трите ключови приоритетни патогена, изброени от Световната здравна организация: резистентни на карбапенем Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, огнеупорна резистентна на карбапенем Enterobacteriaceae) и Stenotrophomonas maltophilia имат широк спектър от мощни инхибиторни ефекти. В допълнение, цефидероколът също е способен да произвежда различни лекарствено-устойчиви ензими (като β-лактамаза с разширен спектър [ESBL], AmpC β-лактамаза [AmpC], серин карбапенемаза и метална карбапенемаза). Тези бактерии имат силно антибактериално действие in vitro.

SNDA се основава на резултатите от фаза III проучване APEKS-NP. Това е международно мултицентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, не-малоценностно проучване, предназначено да оцени лечението на цефидерокол, причинено от грам-положителни патогени, включително придобити в болница бактериална пневмония (HABP) и свързана с вентилатор бактериална пневмония (VABP), ефективността и безопасност на свързана с болницата пневмония (NP), включително свързана със здравето бактериална пневмония (HCABP). В проучването пациентите са назначени на случаен принцип в съотношение 1: 1 и получават цефидерокол (на всеки 8 часа, 2 g интравенозно в рамките на 3 часа всеки път) или високодозов меропенем (на всеки 8 часа, на всеки 3 часа всеки път) Интравенозна инфузия 2 g ), хоспитализиран за 7-14 дни. В допълнение, две терапевтични групи получават линезолид за допълнителни 5 дни, за да осигурят покритие на метицилин-резистентния Staphylococcus aureus (MRSA) и грам-отрицателни бактерии. Безопасността е изследвана 28 дни след края на лечението, освен ако няма трайни сериозни нежелани реакции.

Резултатите показват, че изследването достига до основната крайна точка на не-малоценност: в модифицираната популация за намерение за лечение (mITT) на 14-ия ден след началото на лечението с наркотици, смъртността при всички причини при лечението с цефидерокол групата и групата за лечение с високо дозиране на меропенем (ACM) има не-ниско качество (ACM: 12.4% [18/145] срещу 11.6% [17/146]; разлика: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). В допълнение, cefiderocol също постигна множество ключови вторични крайни точки в сравнение с меропенем с високи дози, включително клинични резултати (64,8% срещу 66,7%) по време на посещението за лечение (тест за лечение, TOC, определен като 7 дни след приключване на лечение). ; Разлика: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) и микробна степен на ликвидиране (47.6% срещу 48%; Разлика: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), смъртност от 28 дни за всички причини (21.0% срещу 20.5%; разлика: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

В допълнение, резултатите от проучването също показват, че степента на клинично излекуване на основните целеви патогени в групата с модифицирано намерение за лечение (mITT) е сходна между групата за лечение с цефидерокол и групата на лечение с високодозови меропенем: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] срещу 65,9% [29/44]; разлика: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] срещу 59,1% [13/22] разлика: 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] срещу 70.8% [17/24]; разлика: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman неподвижен Бацилус (52,2% [12/23] срещу 58,3% [14/24]; разлика: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

В проучването не са наблюдавани други сигнали за безопасност. Честотата на нежеланите събития (TEAE) е сходна между групата на лечение с цефидерокол и групата на лечение с високи дози меропенем: TEAE (87,8% срещу 86. 0%), сериозни нежелани събития по време на лечението (SAE: 36,5% vs 30,0%), свързан с наркотици SAE (2,0% срещу 3,3%), прекратяване поради TEAE (8,1% срещу 9,3%), TEAE води до смърт (26,4% срещу 23,3%).

молекулна структурна формула на цефидерокол (Източник: eBiochemicals)

Активната фармацевтична съставка на Fetroja е цефидерокол, който е нов тип железен носител цефалоспорин, който има уникален механизъм за проникване в клетъчната мембрана на грам-отрицателни бактерии (включително бактерии, устойчиви на много лекарства) и има способността да преодолява карбапенемите. Уникалната способност на три основни механизма на резистентност към лекарства (променени порни канали, инактивиране на β-лактамаза и прекомерно производство на изтичащи помпи). Цефидерокол се свързва с железно желязо и се транспортира активно в бактериални клетки през външната мембрана на клетъчната мембрана чрез бактериалния железен транспортен протеин. Тази стратегия за троянски кон позволява цефидерокол да достига по-високи концентрации в периплазмата на бактериалната клетка, свързва се с пеницилин-свързващите протеини в периплазменото пространство и инхибира синтеза на бактериална клетъчна стена.

Проучванията in vitro показват, че цефидероколът има силна активност срещу всички грамотрицателни бактерии с най-висок приоритет, идентифициран от Световната здравна организация (СЗО), включително ключови устойчиви на карбапенем грам-отрицателни неферментативни Acinetobacter baumannii, аеругиноза Pseudomonas, огнеупорен карбапенем- устойчиви Enterobacteriaceae. Цефидерокол е разработен за употреба при заболявания, при които смъртността е висока и има сериозни незадоволени медицински нужди.

Антибиотичната резистентност (AMR) е здравна тежест, която трябва да се предприеме спешно. Само в САЩ и Европа 56 000 души умират от резистентни на антибиотици инфекции всяка година. Ако не се вземат мерки, 10 милиона души ще умират всяка година от резистентни на антибиотици инфекции, а до 2050 г. глобалната икономическа тежест ще бъде 100 трилиона долара.

Въз основа на уникалния начин за проникване в клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии и способността да се преодолеят множеството механизми за резистентност на бактериите към антибиотици, Fetroja ще помогне да се запълни много важна незадоволена медицинска нужда след стартирането му.