FDA на САЩ одобрява STAMP инхибитор Scemblix (асциминиб)

Наскоро Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) одобри насоченото лекарство срещу рак на Novartis' Scemblix (асциминиб, ABL001), който е инхибитор на киназа, използван за лечение на поне два тирозина, които преди това са били лекувани с киназен инхибитор (TKI), възрастни пациенти с хронична миелогенна левкемия (Ph+CML-CP) с позитивна хромозома на Филаделфия.

Това индикация е одобрена в рамките на ускорения процес на одобрение въз основа на степента на основния молекулен отговор (MMR). Продължителното одобрение на това показание ще зависи от проверката и описанието на клиничните ползи в потвърдителни клинични проучвания. Данните от проучването ASCEMBL Фаза 3 показват, че в сравнение с насоченото противораково лекарство на Pfizer' Bosulif (босутиниб, 500 mg веднъж дневно), лечението със Scemblix (40 mg два пъти дневно) за 24 седмици почти удвоява MMR (25,5% срещу 13,2 %; двете рамена p=0,029). Освен това, в сравнение с групата на лечение с Bosulif, процентът на прекратяване поради нежелани събития в групата на лечение със Scemblix е намален с повече от 3 пъти (7% срещу 25%).

През последните няколко десетилетия, въпреки че е постигнат значителен напредък в лечението на ХМЛ, много пациенти, получаващи две или повече TKI лечения, ще изпитат непоносимост. Например, в изследователски анализ на пациенти, които не са успели двете лечения с TKI, е установено, че до 55% от пациентите са с непоносимост към лечението. В допълнение, степента на лекарствена резистентност все още е висока при пациенти, лекувани в по-късен етап; при лечение от втора линия, най-малко 60% от пациентите не могат да постигнат MMR, а цели 56% от пациентите не постигат пълен цитогенетичен отговор (CCyR) в рамките на 2 години от проследяването. Тъй като остават малко възможности за лечение и понастоящем няма стандарти за лечение от трета линия, установени в съответствие с насоките за лечение, пациентите, които са резистентни или непоносими към два или повече TKI, са изложени на висок риск от прогресия на заболяването.

химична структура на асциминиб

Активна фармацевтична съставка на Scemblix'асциминибе STAMP инхибитор, който е насочен специално към миристоилния джоб (STAMP) на протеина BCR-ABL1 и заключва BCR-ABL1 в неактивна конформация. Конкурентните лекарства, които понастоящем са на пазара, се комбинират с АТФ свързващото място на протеина BCR-ABL1. Асциминиб действа, като действа върху друга част от киназата, ABL миристоил джоба.

Като STAMP инхибитор, асциминибът може да преодолее мутациите в ATP свързващото място на BCR-ABL1, което може да помогне за решаване на TKI резистентността при по-късното лечение на CML и може да разреши извънцелевата активност, като по този начин подобрява прогнозата на пациентите. В допълнение, FDA на САЩ е предоставило асциминиб Fast Track Status (FTD). През февруари 2021 г. FDA разрешиасциминибдве пробивни квалификации за лекарства (BTD): (1) за лечение на хронична миелогенна левкемия, която преди това е получавала поне две лечения с инхибитори на тирозин киназа (TKI), и фаза на хронична миелогенна левкемия с положителна хромозома на Филаделфия (Ph+CML -CP) възрастни пациенти; (2) за лечение на Ph+CML-CP възрастни пациенти с T315I мутация.

Понастоящем Novartis провежда редица клинични проучвания за оценка на асциминиб за пациенти с ХМЛ, които са получили множество терапии, и за лечение на новодиагностицирани пациенти с ХМЛ в комбинация с други TKI. В конферентния разговор за печалбите за третото тримесечие тази седмица Novartis разкри, че е стартирало проучване на първа линия за лечение на асциминиб.

Резултати от фаза 3 проучване на ASCEMBL (източник на снимката: информация за предписване на Scemblix)

През последните години лечението на ХМЛ отбеляза напредък. Когато лекуват пациенти с Ph+CML, клиницистите могат да избират между няколко TKI, включително Gleevec на Novartis (иматиниб) и Тасигна (Нилотиниб). Повечето пациенти, получаващи лекарствена терапия, са все още живи след 10 години, но все още са изложени на риск от прогресия на заболяването.

Въпреки че пациентите, които са резистентни към първоначалното лечение, могат да преминат към друг TKI (т.е. последователна TKI терапия), много одобрени терапии са насочени към едно и също място на свързване на ATP върху ABL1 киназа. Приликата между тези терапии означава, че мутациите в един регион на киназата могат да направят много лекарства неефективни. С други думи, последователното лечение с TKI може да бъде свързано с повишена лекарствена резистентност и непоносимост.

Проучването ASCEMBL Фаза 3 е проведено при пациенти с Ph+CML-CP, които са били резистентни или непоносими към поне два TKI. В проучването 233 пациенти са били разпределени на случаен принцип да получават асциминиб (40 mg два пъти дневно, n=157) или Bosulif (500 mg веднъж дневно, n=76). Резултатите показаха, че проучването е достигнало първичната крайна точка: на 24-тата седмица от лечението, в сравнение с групата на Bosulif, процентът на главния молекулен отговор (MMR) в групата на асциминиб е почти удвоен (25,5% срещу 13,2%; и двете рамена p= 0,029). В допълнение, на 24-тата седмица от лечението, в сравнение с групата с Bosulif, степента на пълния цитогенетичен отговор е по-висока в групата на асциминиб (CCyR: 40,8% срещу 24,2%), а степента на дълбок молекулен отговор (DMR) е по-висока: Групата на асциминиб е имала 10,8%, 8,9% от пациентите са постигнали MR4 и MR4,5, в сравнение с 5,3% и 1,3% в групата на Bosulif. На 48-та седмица от лечението MMR е 29% в групата на асциминиб и 13% в групата на Bosulif. При средно проследяване от 20 месеца (диапазон: 1 ден до 36 месеца), средната продължителност на отговора (DOR) сред пациентите, които са постигнали MMR в който и да е момент, не е достигната.

Ефикасността наасциминибпри лечението на възрастни пациенти с Ph+CML-CP с мутации на T315I е оценено в многоцентрово отворено проучване CABL001X2101 (NCT02081373). Ефикасността се основава на 45 пациенти, които са получавали Scemblix (200 mg, два пъти дневно). Резултатите показват, че на 24-та седмица от лечението MMR е 42% (19/45). До 96-та седмица MMR достигна 49% (22/45). Средната продължителност на лечението е 108 седмици (диапазон: 2-215 седмици).