SiRNA наркотици VIR-2218, приложен подкожно веднъж месечно, значително и трайно намалява нивата на HBsAg

Vir Biotechnology е компания за клинична имунология, посветена на комбинирането на имунологични прозрения с най-съвременни технологии за лечение и профилактика на сериозни инфекциозни заболявания. Компанията е събрала четири технологични платформи, предназначени да стимулират и укрепват имунната система чрез привличане на ключови прозрения в естествения имунен процес. В настоящия му тръбопровод за изследвания и развитие са включени вируса на хепатит В (HBV) и грип А (грип A), нов коронавирус (SARS-CoV-2), човешки имунодефицитен вирус (HIV), лекарствени продукти, кандидат за туберкулоза.

Наскоро компанията пусна допълнителни средносрочни данни за текущо изпитване фаза II на лекарство VIR-2218, както и резултатите от фаза I изпитване на здрави доброволци. VIR-2218 е изследвана малка интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA), която медиира лечението на хронична хепатит В вирусна инфекция (HBV) чрез РНК интерференция (РНК). VIR-2218 може ефективно да заглуши всички HBV RNA преписи, които са необходими за репликация на HBV и вирусен протеин израз.

Чрез насочване на консервираните райони на HBV генома, VIR-2218 може да инхибира производството на всички HBV протеини, включително повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg). Инхибирането на HBV протеин, особено инхибирането на HBsAg, се смята, че елиминира инхибирането на HBV t клетка и B клетъчна активност, спомага за възстановяване на собствения имунен отговор на пациента към HBV, и по този начин да осигури потенциално функционално излекуване на пациенти с хронична HBV.

VIR-2218 се прилага чрез подкожна инжекция. Това е първата клинично разработена siRNA терапия, използваща технологията за подобрена стабилност на Alnylam Chemical Plus (ESC +), която може да повиши стабилността и да минимизира дейността, която е извън целевата, като по този начин подобрява терапевтичния индекс.

——VIR-2218 лечение на пациенти с хепатит В: HBsAg показва дозозависимо значимо и трайно

В това продължаващо фаза II изпитване, общо 24 пациенти с хепатит B, които са получили нуклеозидни (киселина) терапия за обратна транскриптаза за вирусологично потискане, получи VIR-2218. Проучването оценява четири дози ОТВ-2218 (20 mg, 50 mg, 100 mg и 200 mg, приложени подкожно). В проучването тези пациенти са получили две подкожни инжекции VIR-2218 на Ден 1 и 29 (т.е. един месец разлика).

В обявените междинни резултати този период е показано, че всички пациенти, получаващи 2 дози VIR-2218 (един месец разлика) показват значително дозозависимо и продължително намаляване на HBsAg в рамките на 24 седмици след започване на лечението и са отрицателни за пациенти с антиген на хепатит B e (HBeAg-) и положителни (HBeAg +) пациенти също са имали подобно намаление на нивата на HBsAg.

Специфичните данни са: В 24-та седмица на лечение (6-та седмица), при пациенти, получаващи 4 дози (20 mg, 50mg, 100mg, 200mg) на VIR-2218, средната промяна на HBsAg е -0.76, -0.93, -1,23, -1.43 log10. Заслужава да се отбележи, че за всички пациенти, които са получавали лечение при доза от 200 mg, намаляването на HBsAg е ≥ 1 log10, а средният спад при HBeAg- и HBeAg + пациенти е бил подобен. В допълнение, VIR-2218 се понася добре, а нежеланите събития (ОИ) на повечето лечения са с по-малка тежест. Не е наблюдавано клинично значимо повишение на аланин аминотрансферазата (ALT). По време на изпитването не е наблюдавана дозозависима тенденция в честотата на наблюдаваните нежелани събития. Най-честият нежелан инцидент е главоболие (n = 6; 25%). Никой пациент не е прекратил изпитването поради нежелано събитие.

Д-р Едуард Ган, професор по медицина в Университета в Окланд в Нова Зеландия, доктор по трансплантация в Акланд Градска болница и заместник-директор на отдела за трансплантация на черен дроб в Нова Зеландия, и главен учен черен дроб, каза: "В този процес HBsAg се наблюдава само с 2 дози от лечението VIR-2218 Бързите и устойчиви доза зависими нокаут резултати са впечатляващи. Заслужава да се отбележи, че този отговор може да се види в HBeAg- и HBeAg + групи пациенти, което показва, че този единствен siRNA може да намали HBsAg при пациенти, докато Независимо от стадия на заболяването. Нови лекарства като VIR-2218 могат да намалят тежестта на високите вирусни антигени, причинени от хронична хепатит В вирусна инфекция и могат да се превърнат в крайъгълен камък на бъдещите програми за функционално излекуване. "

——VIR-2218 е разработен с технологията ESC +: намаляване на нецелевите активност и подобряване на безопасността на черния дроб

В допълнение към изпитването фаза II, споменато по-горе, Vir публикува и аналитични данни от VI4-2218 in vivo, in vitro и фаза I изпитвания на здрави доброволци, което показва, че дизайнът на лекарството ESC + може да подобри безопасността на черния дроб.

VIR-2218 използва технологията ESC + на Alnylam Pharmaceutical, която има за цел да намали нецелевите дейности, като същевременно поддържа целенасочена активност, което може да подобри безопасността на черния дроб. При анализа на клиничните данни in vitro, in vivo и фаза I, в сравнение с ALN-HBV (родителско съединение, което не е ESC + siRnA), ЕСЦ + siRNA VIR-2218 показва: (1) Чрез намаляване на приемната mNRA нецелевиефект подобрява спецификата in vitro изследвания; (2) намалява склонността към повишаване на ALT в миши модел на човешки черен дроб; (3) при кръстосано сравнение на данни фаза I, в Се очаква, че при клинично значими нива на дозата, тенденцията на здрави доброволци да се увеличи ALT ще намалее.

Информация за потенциалните чернодробна безопасност на всички siRNAs е важен фактор при популацията на пациенти с HBV, особено тези с напреднала чернодробна болест. Фил Панг, MD, главен медицински офицер на Вир, каза: "Доволни сме, че данните от клиничните проучвания фаза I / II на VIR-2218 продължават да поддържат потенциала на тази молекула като гръбна терапия за програми за лечение на хепатит B, с потенциал за постигане на хроничен хепатит B Функционално лечение. След това ще докажем дали нокаутът на HbsAg може да доведе до висок процент на функционална табелка, когато VIR-2218 се използва в комбинация с други лекарства, което е целта на следващата серия от опити. Очакваме, че първото съвместно проучване, което комбинира VIR-2218 с съкратена пегилиран интерферон режим, ще започне да прилага лекарството на пациенти през втората половина на тази година. "

Основната терапевтична цел на HBV (Фото източник литература-DOI: 10.1080 / 13543784.2017.1333105)

Хроничният хепатит В (CHB) е животозастрашаваща хронична вирусна чернодробна инфекция, която може да доведе до цироза (белези на чернодробна тъкан) и рак на черния дроб след дългосрочна хронична инфекция. Световната здравна организация (СЗО) посочи, че хепатит В е световен проблем в областта на общественото здраве, който засяга 292 милиона души по света. Въпреки че има превантивни ваксини, степента на излекуване на заразените хора все още е много ниска и повечето пациенти ще получат през целия период на лечение.

Понастоящем, хепатит В наркотиците на пазара могат да инхибират само вирусната репликация, но не могат да почистят вируса. Лекарства, базирани на РНК интерференция (РНК) и антисенс РНК технология могат да намерят, свързват и унищожат HBV РНК преписи, да заглушат всички HBV генни продукти, да предотвратят производството на вирусни протеини по много специфичен начин, и в настоящия стандарт на грижовен нуклеотид и нуклеозидния аналогов действа като интервенция нагоре по веригата на процеса на обратната транскрипция. Нокаутът на вирусните протеини се очаква да възстанови имунната имунна защита на организма и муунния отговор към HBV, да изчисти вируса и да постигне функционално излекуване. Такива лекарства се очаква да революционизират лечението с хепатит В.

Понастоящем много фармацевтични компании използват РНК и антисенс РНК технология за разработване на лекарства за лечение на хроничен хепатит В. Освен Vir / Alnylam (VIR-2218), той включва също Джонсън и Джонсън/ Arrowhead (JNJ-3989, преди познат като ARO-HBV), Йонис / ГлаксосмитКлин (антисенс РНК лекарства: IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx), Арбутус (GalNAc-RNAI наркотици AB-729), Roche / Dicerna (DCR-HBVS) и др.