Инхибитор на AstraZeneca киназа Koselugo (selumetinib) има значителен ефект и продължава да свива обема на тумора

Наскоро откритият етикет II на насоченото срещу AstraZeneca противораково лекарство Koselugo (селуметиниб) за лечение на симптоматична, неразрешима плексиформна неврофиброма (PN) при педиатрични пациенти с неврофиброматоза тип 1 (NF 1) SPRINT Stratum 1 проба (NCT0 1 362803) бяха публикувани онлайн в New England Journal of Medicine (NEJM). Заглавието на статията е: Селуметиниб при деца с неоперабилни плексифорни неврофиброми.

NF 1 е генетично заболяване на нервната система, което кара туморите да растат върху нервите. Тези тумори (плексиформна неврофиброма) могат да растат навсякъде по тялото, включително лицето, крайниците, около гръбначния стълб и области в тялото, които могат да засегнат органи. Най-честите симптоми, свързани с неврофиброматозата, включват обезобразяване, двигателна дисфункция и болка. Данните от проучването SPRINT Stratum 1 показват, че лечението с Koselugo има значителни клинични ползи за пациентите, които могат да продължат да намаляват обема на тумора, да облекчават болката, да подобряват ежедневната функция и общото качество на живот, свързано със здравето.

Koselugo е нов инхибитор на оралната киназа, който беше одобрен от FDA в САЩ в средата на април тази година. Използва се за педиатрични пациенти с неврофиброматоза тип {{{1}} (NF 1) на възраст 2 или повече години за лечение на NF 1, свързана със симптоматична и неоперабилна плексуална неврофиброматоза (PN). Заслужава да се спомене, че Koselugo е първото лекарство, одобрено от FDA на САЩ за лечение на NF 1. Преди това Коселуго е получил квалификацията за лекарства сираци (ODD) и пробивна квалификация за лекарство (BTD) за лечение на NF 1. Koselugo е инхибитор на киназата, което означава, че действа чрез ключови ензими, като по този начин предотвратява растежа на туморните клетки.

Плексус неврофиброма (PN) (източник на изображение: Canceworld.info)

NF 1 е рядко заболяване, което е изтощително, прогресиращо и често причинява обезобразяване. Това заболяване обикновено започва в ранна възраст и се причинява от мутации или дефекти в специфични гени. NF 1 обикновено се диагностицира в ранна детска възраст. NF 1 се среща при около едно от 3, 000 бебета и се характеризира с промени в цвета на кожата (пигментация), увреждане на нервите и костите и риск от развитие на доброкачествени и злокачествени тумори през целия живот. {{ 3}} 0% до 50% от пациентите с NF 1 имат една или повече плексиформни неврофиброми (PN). Основното лечение на PN е хирургичната резекция. За съжаление, поради местоположението или обема на тези тумори, много пациенти не са подходящи за операция. В допълнение, NP обикновено се появява след оптимална хирургична резекция и следователно представлява важна област, където медицинските нужди не са задоволени.

Пробата SPRINT Stratum 1 беше спонсорирана от Националната програма за оценка на рака на Националния институт за ракови заболявания (NCI) (CTEP). В изпитването се включиха 50 педиатрични пациенти (средна възраст 10. 2 години, обхват: {{4}}. 5-17. 4). Тези деца имат NF 1 и неоперабилен PN (дефиниран като PN, който не може да бъде премахнат напълно, но не представлява сериозен риск за пациента). Най-честите симптоми, свързани с неврофиброматоза, са обезобразяване (4 4 случаи), двигателна дисфункция (33 случаи) и болка (26 случаи). В проучването пациентите приемат Koselugo 25 mg / m 2 (одобрена препоръчителна доза) два пъти дневно, докато състоянието се влоши или се появят неприемливи нежелани реакции. По време на изпитателния период, промените в обема на тумора на пациента и симптомите, свързани с туморни заболявания, се оценяват рутинно и се определя общата честота на отговор (ORR), която се определя като: { {4}} - 6 месеца чрез ЯМР потвърдена пълна или частична ремисия (намаляване на обема на PN тумор ≥ 20%).

Данните, публикувани в NEJM, показват, че към март 29, 2019, 35 от 50 пациенти са потвърдили ремисия, тоест общата скорост на ремисия (ORR) на Koselugo два пъти дневната перорална монотерапия е 70% (n= 35 / 50), всички пациенти имат частична ремисия (PR). От 35 пациенти с потвърдена ремисия, 28 (80%) показа трайна ремисия (продължителност на ремисия ≥ 1 година). В допълнение,

Проучването също така оценява влиянието на Koselugo върху други клинични резултати, включително промени в свързани с PN дефекти, симптоми и функционално увреждане. Въпреки малкия размер на извадката от пациентите, оценяващи всяка свързана с ПН заболеваемост (като дефекти, болка, проблеми със силата и подвижността, компресия на дихателните пътища, зрителни увреждания и дисфункция на пикочния мехур или червата), свързани с ПН недостатъци, симптоми и функция по време на лечението щетите също показаха подобрение.

По-конкретно: След 1 година на лечение, отчетеният от пациента резултат от интензивността на болката в тумора намалява средно с 2 точки, което се счита за клинично значимо подобрение. В допълнение, ежедневните функции (38% и 50%, съответно) и цялостното качество на живот, свързано със здравето (48% и 58%, съответно) и силата (56%) и обхват на движение (38%) в детските доклади и докладите на родителите В резултат се наблюдава и подобрение на клиничната значимост.

При 3-годишно проследяване степента на преживяемост на болестта без прогресия в групата на лечение с Koselugo е 84%, в сравнение с 15% в контролната група по естествена история. По време на проучването 5 пациентите прекъснаха лечението поради възможни токсични ефекти, свързани с Koselugo, а 6 пациентите се влошиха. Най-честите токсични реакции са гадене, повръщане, диария, безсимптомно повишаване на нивата на креатинфосфокиназа, обрив, наподобяващ акне, паронихия.

Koselugo 0010010 # 39; активната фармацевтична съставка е selumetinib, който е перорален, мощен и селективен MEK 1 / 2 инхибитор на киназата. NF 1 генът кодира неврофибромин (неврофибромин), който регулира отрицателно пътя на RAS / MAPK и спомага за контрола на растежа, диференциацията и оцеляването на клетките. Мутациите в гена NF 1 могат да доведат до нерегулиране на сигналния път RAS / RAF / MEK / ERK, което може да доведе до растеж, разделяне и размножаване на клетки по неконтролиран начин и може да причини растеж на тумор. Селуметиниб потенциално инхибира растежа на тумора чрез инхибиране на ензима МЕК по този път. Понастоящем селуметиниб се оценява в клинични проучвания като монотерапия и в комбинация с други терапии за лечение на множество типове тумори.

selumetinib е открит от Array BioPharma и AstraZeneca е получил разрешение в 2003 да получи изключителни глобални права върху съединението. През юли 2018 AstraZeneca и Merck постигнаха стратегическо сътрудничество в онкологията за съвместно разработване и комерсиализиране на селуметиниб и PARP инхибитор Lynparza в световен мащаб. В момента и двете страни провеждат клинично проучване на фаза I / II, SPRINT, за да изследват потенциалните ползи от селуметиниб при педиатрични пациенти с неоперабилни плексиформни неврофиброми, свързани с NF1 (PN).

Неврофиброматозата тип 1 (NF 1) е нелечимо генетично заболяване с честота от около 3, 000 до 4, 000 при кърмачета. Заболяването се причинява от спонтанна мутация или генетична мутация в гена на NF 1 и се свързва с много симптоми, включително меки бучки (подкожни неврофиброми) по повърхността на кожата и в кожата, пигментация на кожата (плаки от кафе на мляко) , при доброкачествени тумори на нервната обвивка (плексиформни неврофиброми [PN]) също могат да бъдат причинени при 20% -50% от пациентите. Тези плексиформи неврофиброми (PN) могат да причинят болка, двигателна дисфункция и обезобразяване.

Хората с НФ 1 могат да изпитат много други усложнения, като трудности с ученето, усукване и огъване на гръбначния стълб, хипертония и епилепсия. NF 1 също увеличава риска на човек 0010010 # 39; риска от други видове рак, включително злокачествени тумори на мозъчната и периферната нервна обвивка и левкемия. Симптомите на заболяването започват в ранна детска възраст и варират значително по тежест, което може да намали продължителността на живота с до 15 години.

източник:Селуметиниб при деца с неоперабилни плексиформни неврофиброми