Евтини наркотици може да облекчи лечение-резистентност при левкемия

Левкемията е група от рак на кръвта, която води до излишни количества бели кръвни клетки. Има и двете хронични форми на левкемия, които прогресират бавно в продължение на много години и остри видове левкемия, които се развиват бързо. ОМЛ засяга повече от 20 000 души в Съединените щати всяка година, и смъртността е висока, особено при по-възрастни пациенти.

Едно от най-често срещаните лекарства за лечение на ОМЛ е цитарабин (ara-C), цитотоксично лекарство, което пречи на репликацията на ДНК. Въпреки това, много пациенти не се повлияват от лечението, защото техните левкемични клетки експресират високи нива на ензима SAMHD1, който разгражда активния метаболит на цитарабин, ara-CTP. Тези пациенти имат значително по-ниска степен на преживяемост в сравнение с пациентите с ниски нива на Следователно, една обещаваща стратегия за подобряване на лечението на ОМЛ е да се инхибират ефектите на този ензим на цитарабин.

В това проучване, изследователите тествани въздействието на повече от 33,000 различни вещества на SAMHD1 в способността да се съборят Ara-CTP в клетките на левкемия, лекувани с цитарабин. Експериментът води до идентифициране на три различни вещества, така наречените инхибитори на рибонуклеотид редуктазата (RNRi), че всички намалени способността samHD1 да деактивирате ara-CTP: хидроксиурея, гемцитабин и триапин.

"Добавянето на някое от тези три вещества значително подобри ефекта на цитарабин-лечението в клетъчни проби с високи нива на SAMHD1", казва Николас Херолд, изследовател в Катедрата по женско и детско здраве в Каролинска институт в Швеция. "Това е вярно за AML проби от възрастни и деца. При AML-мишки, ние също видяхме, че медианата на преживяемостта е значително удължена, когато цитарабин е комбиниран с РНК-инхибитор."

Хидроксиурея е евтин наркотик, който се използва за лечение на кръвни заболявания като ОМЛ. Въпреки това, той не е бил използван систематично в комбинация с цитарабин. Гемцитабин е мощен наркотик, който се използва за лечение на много различни видове рак, но това може да бъде токсичен, ако се дава многократно. Триапин е лекарство, което понастоящем се подлага на клинични проучвания за лечение на рак. В проучвания с животни, комбинирана терапия не показват излишни странични ефекти над тези, които вече са установени в цитарабин-лечение.

Изследователската група сега планира да се движи напред с клинично проучване, което ще оцени ефекта от комбинирането на стандартни ядливи тела с хидроксиурея при наскоро диагностицирани пациенти. Проучването ще се проведе в сътрудничество с шведската AML-група и ще започне да набира пациенти в рамките на няколко седмици.

"Хидроксиурея е одобрен наркотик, който вече се използва за лечение на ОМЛ, така че ние мислим, че има голям потенциал", казва Николас Херълд. "Ако нашите резултати от изследванията могат да бъдат потвърдени в клинични изпитвания, лечението на AML може да бъде значително подобрена и в развиващите се страни с ограничени ресурси, тъй като хидроксиурея е без патент и не струва повече от ибупрофен."

Изследователите също са в състояние да покаже как RnR-инхибитори засегнати SAMHD1-нива механистично. Тези лекарства променят вътреклетъчния състав на дезоксинуклеозидни трифосфати (dNTP), които са градивни елементи за молекулите. Тъй като SAMHD1 се нуждае от dNTPs, за да активира ензимната си активност, това ефективно отблудява способността му да разгражда ara-CTP.

Източник от: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm