Ковалентен FGFR инхибитор Футибатиниб при лечение на напреднал интрахепатален холангиокарцином

Taiho Oncology, онкологична компания под японската фармацевтична компания Taiho Pharmaceutical, наскоро обяви ковалентно комбинирания FGFR инхибитор футибатиниб (TAS-120) Фаза 2 FOENIX-CCA2 проучване на срещата на Американската асоциация за изследване на рака (AACR) 2021. Данни за ефикасност и безопасност. Това е многоцентрово проучване с едно рамо, което оценява футибатиниб за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен интрахепатален холангиокарцином (интрахепатален холангиокарцином, iCCA), които носят пренареждане на гена FGFR2 (включително сливане на гени) и които са получили поне едно неуспех на лечението. .

В проучването 103 пациенти с генетично пренареждане на FGFR2 (включително сливане на гени), получили преди това една или повече системни терапии, локално напреднали или метастатични нерезектабилни пациенти с iCCA, получават доза от 20 mg футибатиниб веднъж дневно, докато заболяването прогресира или неприемлива токсичност.

Резултатите показаха, че проучването е достигнало до основната крайна точка за степен на обективен отговор (ORR)> 20%, определени от независимия преглед и оценка на центъра: ORR на футибатиниб е 41,7%. По отношение на вторичните крайни точки, ремисията е трайна, със средна продължителност на ремисия (DOR) 9,7 месеца, 72% от ремисиите ≥ 6 месеца и степен на контрол на заболяването (DCR) от 82,5%. Средната преживяемост без прогресия (PFS) е 9,0 месеца, средната обща преживяемост (OS) е 21,7 месеца и 72% от пациентите оцеляват след 12 месеца.

По отношение на безопасността, често срещаните нежелани събития, свързани с лечението (TRAE), са хиперфосфатемия (85%), косопад (33%) и сухота в устата (30%). Най-честата степен 3 на TRAE е хиперфосфатемия (30%), която изчезва след подходящо лечение. Съобщава се за случай на повишена трансаминаза от степен 4 и не се съобщава за смъртни случаи, свързани с лечението.

Д-р Липика Гоял, водещ изследовател на проучването и онколог в Раковия център на Обща болница в Масачузетс, заяви:" Резултатите от проучването FOENIX-CCA2 са от голямо значение за пациенти с рефрактерен интрахепатален холангиокарцином с FGFR2 генно сливане или други пренареждания. Тъй като футибатиниб показва значима терапевтична ремисия, ORR е 41,7%, а устойчивостта на ремисията е добра. Тези резултати представляват друг пример за обещанието за прецизно лекарство за холангиокарцином и показват, че ако бъде одобрен, футибатиниб има потенциал да осигури ново решение за пациенти с рефрактерни възможности за лечение на CCA."

Молекулярната структура на футибатиниб (TAS-120) (източник на снимката: macklin.cn)

През февруари 2021 г., въз основа на данните от проучването FOENIX-CCA2, американската FDA предостави пробивно обозначение за футибатиниб (BTD) за лечение на локално напреднали или метастатични пациенти, носещи генетични пренареждания на FGFR2 (включително сливане на гени) и преди това лекувани с холангиокарцином CCA) пациенти. През 2018 г. FDA също предостави обозначение за лекарства сираци (ODD) за футибатиниб за лечение на CCA.

Футибатиниб (TAS-120) е недостатъчно изследван, орален, мощен, селективен и необратим FGFR1, 2, 3 и 4 инхибитор на малки молекули. В момента се разработва като лечение за напреднали солидни тумори с анормални гени FGFR1-4. Потенциално лечение за пациенти (включително холангиокарцином). При тумори, носещи FGFR1-4 генни аберации, футибатиниб може селективно и необратимо да се свърже с ATP свързващия джоб на FGFR1-4, което води до инхибиране на FGFR-медиираните пътища на трансдукция на сигнала, намаляване на пролиферацията на туморни клетки и смърт на туморни клетки .

Мартин J. Birkhofer, доктор по медицина, старши вицепрезидент и главен медицински директор на онкологията Taiho, каза: „Тъй като процентът на преживяемост на пациентите с интрахепатален холангиокарцином (iCCA) обикновено е нисък, безопасните и ефективни нови възможности за лечение представляват голям напредък. Очакваме го с нетърпение. Споделете тези данни с регулаторните агенции в подкрепа на одобрението на това важно терапевтично лекарство."

Холангиокарцином (CCA) е рак, който се появява в жлъчните пътища и може да бъде класифициран според неговия анатомичен произход: интрахепатален холангиокарцином (iCCA) се появява в интрахепаталния жлъчен канал, а екстрахепаталният холангиокарцином (eCCA) се появява в екстрахепаталния жлъчен канал. . Пациентите с CCA обикновено са в късен или късен стадий на лоша прогноза, когато са диагностицирани. Честотата на CCA варира в различните региони, а честотата в Северна Америка и Европа е 0,3-3,4 / 100 000. Степента на 5-годишна преживяемост за iCCA (всички SEER етапи се събират) е 9%.

Основното лечение на CCA е хирургична резекция. Ако туморът не може да бъде напълно отстранен чрез операция и ръбът на тъканта, отстранен чрез операция, показва ракови клетки (наричани още положителен ръб), могат да се използват лъчетерапия и химиотерапия. Нито стадий 3, нито стадий 4 рак могат да бъдат напълно отстранени чрез операция. Понастоящем стандартните възможности за лечение са ограничени до лъчетерапия, палиативни грижи, чернодробна трансплантация, хирургия, химиотерапия и интервенционна рентгенология.

Рецепторът за растежен фактор на фибробластите (FGFR) играе важна роля в пролиферацията на туморни клетки, оцеляването, миграцията и ангиогенезата (образуването на нови кръвоносни съдове). Сливането, пренареждането, транслокацията и амплификацията на гена при FGFR са тясно свързани с появата и развитието на различни тумори. Сливането или пренареждането на FGFR2 се среща почти изключително при iCCA и се наблюдава при 10-16% от пациентите.

Пемазир-пемигатиниб (FGFR инхибитор, източник на изображение: medchemexpress.cn)

По отношение на насочената терапия с CCA, лекарството Pemazyre, разработено от биологичния партньор на Cinda' Incyte, е одобрено от Съединените щати, Европейския съюз и Япония, съответно през април 2020 г. и март 2021 г., за лечение на предварително получено лечение FGFR2 сливане или рецидив Пациенти с локално напреднал или метастатичен холангиокарцином, които не могат да бъдат отстранени хирургично.

Струва си да се спомене, че Pemazyre е първата и единствена целенасочена терапия за холангиокарцином в САЩ, Япония и Европейския съюз. Лекарството може да блокира растежа и разпространението на туморни клетки, като блокира FGFR2 в туморните клетки. Тъй като холангиокарциномът е опустошителен рак със сериозни неудовлетворени медицински нужди, Pemazyre преди това е получил статут на лекарство-сирак, статут на пробивно лекарство, статус на приоритетен преглед и ускорена оценка.

Активната фармацевтична съставка на Pemazyre&# 39 пемигатиниб е мощен, селективен, перорален инхибитор на малки молекули срещу FGFR изомери 1, 2 и 3. В предклинични проучвания е доказано, че пемигатиниб има мощна и селективна фармакологична активност срещу ракови клетки с FGFR генни промени.

Регулаторните одобрения на Pemazyre&# 39 в Съединените щати, Япония и Европейския съюз се основават на данни, базирани на проучването FIGHT-202. Изследването е проведено при пациенти с локално напреднал или метастатичен холангиокарцином, които преди това са били лекувани, за да се оцени ефикасността и безопасността на Pemazyre. Резултатите от проучването бяха обявени наскоро на конференцията на Европейското общество по медицинска онкология (ESMO) 2019. Данните показват, че сред пациентите с FGFR2 сливане или пренареждане (кохорта А), медиана на проследяване от 15 месеца, общият брой на монотерапията с Pemazyre Степента на отговор (ORR) е 36% (първична крайна точка) и средната продължителност на отговорът (DoR) е 7,49 месеца (вторична крайна точка).

През декември 2018 г. Cinda Biotech постигна стратегическо сътрудничество и изключително лицензионно споразумение с Incyte за насърчаване на клиничното развитие на три лекарства (итацитиниб, парсаклизиб, пемигатиниб) в единична или комбинирана терапия в континентален Китай, Хонконг, Макао и Тайван. И комерсиализация. Според условията на споразумението за сътрудничество, Incyte ще получи първоначална вноска от Cinda Bio на стойност 40 милиона щатски долара, както и второто плащане в брой в размер на 20 милиона щатски долара след първото подаване на нова заявка за наркотици в Китай през 2019 г. В допълнение, Incyte ще отговаря на условията за плащания за потенциални етапи на развитие до 129 милиона щатски долара и потенциални търговски плащания до 202,5 ​​милиона долара.