Eli Lilly LOXO-305 показа силна ефикасност при лечението на пациенти с CLL / SLL с ковалентни инхибитори на BTK!

Loxo Oncology, онкологична компания под ръководството на Eli Lilly, наскоро обяви целевото противораково лекарство LOXO-305 за лечение на хронична лимфоцитна левкемия (CLL) и дребноклетъчен лимфом на 62-та годишна среща на Американското общество по хематология (ASH). SLL) Най-новите данни от глобалното клинично изпитване фаза 1/2 BRUIN. LOXO-305 е инхибитор на тирозин киназа (BTK) на Bruton'

Данните показват, че при пациенти с CLL / SLL, които преди са получавали лечение с инхибитор на BTK, общата степен на отговор (ORR) е 62%, а при пациенти с проследяване от 10 месеца или повече ORR се увеличава до 84%, независимо от предишната BTK ORR е в съответствие с причината за отнемането на инхибитора или състоянието на BTK мутация. Подобни ORR се наблюдават при пациенти, които преди това са получавали всички видове налични терапии (химиотерапия, антитела срещу CD20, BTK инхибитори, BCL2 инхибитори, PI3Kδ инхибитори). Сред пациентите, чието състояние е ремитирано, 94% все още са в ремисия и все още се лекуват.

Антъни Мато, доктор по медицина, директор на CLL програмата в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, каза:" Данните, публикувани на ASH, разкриват, че LOXO-305 е силно предварително обработен (силно предварително третиран)) Има насърчителна и постоянна безопасност и ефективност при пациенти с CLL и SLL, независимо от предишните терапии, причината за прекъсването на тези терапии или дали има мутации на резистентност. За пациенти, които преди са получавали лечение с ковалентен BTK инхибитор Тъй като все повече се нуждаем от нови терапии, LOXO-305 може да ни позволи да продължим да лекуваме пациенти от същия биологичен клас лекарства, преди да опитаме по-сложни лечения."

Дейвид Хайман, главен медицински директор на онкологията Loxo, каза: „Данните за LOXO-305 продължават да надхвърлят нашите очаквания и ние сме много развълнувани какво означават тези данни за пациенти с CLL и SLL. Тези нови данни допълнително потвърждават нашата теза, че този обратим режим на свързване на лекарството&# 39, висока селективност и силна фармакология осигуряват диференцирана възможност за лечение на В-клетъчна левкемия и лимфом. Очакваме с нетърпение стартирането на третата фаза на проекта през 2021 г."

Основните данни, обявени на годишната среща на ASH, включват: Към 27 септември 2020 г. в проучването са включени общо 323 пациенти, включително 170 пациенти с CLL / SLL, 61 пациенти с мантийно-клетъчен лимфом (MCL) и 26 гигантски топки по Фаренхайт Пациенти с албуминемия (WM) и 66 пациенти с други В-клетъчни лимфоми. Пациентите с CLL / SLL вече са получавали медиана от 3 възможности за лечение, 86% са получавали лечение с BTK инхибитор, 90% са получавали лечение с анти-CD20 антитела, 82% са получавали химиотерапия, 34% са получавали венетоклакс (BCL-2 инхибиращо лекарство) лечение, 21% са получили PI3K инхибитор, 6% са получили национално CAR-T лечение и 2% са получили алогенна трансплантация.

Фармакокинетичният анализ на фазата на повишаване на дозата показва, че експозицията на съотношението на дозата показва последователност в целия дозов диапазон от 25 mg до 300 mg на ден, с ниска вариабилност от пациент към пациент. По време на целия интервал на дозиране, доза от 100 mg и повече веднъж дневно надвишава целевото покритие на BTK IC90. Отговорът на лечението се наблюдава от първото ниво на дозата.

Данните за ефикасност за ASH се основават на оценката на ремисията на проучването' Сред 139 пациенти с CLL / SLL, лекувани при всички нива на дозата, 88 са били в ремисия, включително 69 частична ремисия (PR), 19 частична ремисия с лимфоцитоза (PR-L), 45 стабилни заболявания (SD), Един случай на прогресиращо заболяване ( PD) и 5 ​​случая са прекратени преди първата оценка на ефикасността и се считат за неоценими (NE). Резултатите показват, че общата степен на отговор (ORR) е 63% (95% CI: 55-71).

ORR е последователен при различни подгрупи на пациенти с CLL / SLL, включително: (1) Сред 121 пациенти с BTK с предварително лечение с оценима ефективност, ORR е 62% (95% CI: 53-71), проследяван в продължение на 10 месеца За пациенти, по-дълги от това , ORR се повиши до 84% (21/25). С течение на времето задълбочаването на този отговор е в съответствие с други BTK инхибитори, което показва, че общата ефикасност на LOXO-305 ще продължи да се увеличава с по-нататъшно проследяване. (2) ORR на пациентите, които преди това са спрели ковалентни инхибитори на BTK поради прогресия на заболяването (67% [53/79]), е подобен на пациентите, спрели лечението поради токсичност или други причини (52% [22/42]). (3) ORR на пациентите с мутация на BTK C481 (71% [17/24]) е подобен на този на пациенти без мутация на BTK C481 (66% [43/65]). (4) ORR е 69% (27/39) при пациенти, които преди са получавали химиотерапия, ковалентни BTK инхибитори и BCL-2 инхибитори. (5) ORR е 58% (7/12) при пациенти, които преди това са получавали всичките 5 вида CLL / SLL налични терапии (включително химиотерапия, ковалентни BTK инхибитори, BCL-2 инхибитори, PI3K инхибитори). (6) Сред 28 пациенти с 17p делеция, TP53 мутация или и двете, ORR е 79% (22/28).

Към крайната дата на данните 88% от пациентите с CLL / SLL все още получават лечение с LOXO-305. Може да се оцени ефикасността. Средното време за проследяване при пациенти с CLL / SLL е 6 месеца. Сред 88-те пациенти с CLL / SLL в ремисия, с изключение на 5 пациенти (4 случая са прогресирали, 1 случай на PR и са избрали да спрат трансплантацията), останалите все още получават лечение. Пациентите с ремисия с най-дълъг период на проследяване продължават лечението на 17,8 месеца.

Докладът на срещата предоставя данни за безопасност за цялата регистрирана популация BRUIN. Сред 323 пациенти, включени в това проучване, най-честите нежелани събития са умора (20%), диария (17%) и контузия (13%). В допълнение, двата типа нежелани събития, обикновено свързани с инхибиторите на BTK, а именно предсърдна аритмия и кървене, се появяват съответно при 2 пациенти и 1 пациент и изследователите смятат, че те не са свързани с LOXO-305. Прекъсване на дозата, намаляване и окончателно прекратяване на свързаните с лекарството нежелани събития са наблюдавани при 8%, 2,2% и 1,5% от пациентите. Няма съобщения за ограничаване на дозата токсичност и не е достигната максимално поносимата доза (MTD).

LOXO-305 е открит от Loxo Oncology, американска компания за разработка на прецизни онкологични лекарства, и Eli Lilly го придобива за 8 милиарда долара в началото на януари тази година. LOXO-305 е изследователски, силно селективен, нековалентен инхибитор на тирозин киназа (BTK) на Bruton' BTK играе ключова роля в сигналния път на В-клетъчния антигенен рецептор и е необходим за развитието, активирането и оцеляването на нормални бели кръвни клетки (В-клетки) и злокачествени В-клетки. BTK е ефективна молекулярна цел, открита при много В-клетъчни левкемии и лимфоми, включително хронична лимфоцитна левкемия (CLL), Waldenstrom макроглобулинемия, лимфом на мантийни клетки (MCL) и лимфом на маргиналната зона (MZL)).

Наличните в момента инхибитори на BTK необратимо инхибират BTK и дългосрочната ефикасност на тези терапии е ограничена от придобитата резистентност, най-често чрез мутация и непоносимост към BTK C481 поради нецелево инхибиране на други клетъчни мишени Страдайте. LOXO-305 е проектиран да се свързва обратимо с BTK, поддържайки активност в присъствието на мутации на придобита резистентност C481, като същевременно избягва други нецелеви кинази, участващи в развитието на ковалентни и нековалентни BTK инхибитори.

В допълнение към предварително обявеното проучване фаза 3 MCL, Loxo Oncology се готви да започне 2 глобални рандомизирани клинични проучвания фаза 3 (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) за пациенти с CLL / SLL, предварително лекувани с BTK, изследвайки LOXO-305 като единична медикаменти и комбинирана терапия с други лекарства. В допълнение, Loxo Oncology също планира да стартира глобално рандомизирано проучване за превъзходство главата до главата фаза 3 по-късно през 2021 г., сравнявайки LOXO-305 с първия одобрен в света инхибитор на BTK Imbruvica (ибрутиниб) като лечение от първа линия за CLL / SLL.