Скринингът с ниска производителност открива кандидати за лекарства против малария

Този брой на" Science Translational Medicine" публикува работа, която Sanofi работи с учени от няколко университета, за да открие нови кандидати за противомалярийни лекарства. За разлика от обичайния високопроизводителен скрининг на милиони съединения, авторът е избрал 350 съединения от клиничните съединения на Sanofi, плюс 450 съединения, които имат определена активност срещу други видове хомоложни протеини от различни протеини на плазмодия. Филтрирайте библиотеката. Скринирането на тези 800 съединения с един клетъчен тест дава 6 серии от 120 семенни съединения с активност по-добра от 1 цМ, с процент на попадение 15%, което е много по-високо от високопроизводителния процент на скрининг на скрининг от ~ 0,5%. Авторът докладва подробно оптимизацията на една от поредицата, а проста химическа модификация доведе до nM активен лекарствен кандидат MMV688533. Това съединение не само има широк антималаричен спектър и бързо начало, но също така има дълготраен ефект. Той може да излекува инфекцията веднъж през устата в хуманизиран модел на мишка, но лекарствената резистентност е по -бавна. Това съединение вече е започнало фаза I клинични изпитвания в Австралия.

Анализ на източника на лекарства

Новата корона на миналата година' направи света осведомен за тежестта на инфекциозните заболявания. Разбира се, инфекциозните заболявания са основните болести, застрашаващи човешкото здраве от древни времена, а съвременната фармацевтична индустрия произхожда от противоинфекциозни лекарства. Въпреки че инфекциозните заболявания в развитите страни са основно контролирани, голям брой хора в света все още са застрашени от различни инфекциозни заболявания. Такива така наречени пренебрегвани заболявания (различни от редките болести, тъй като са много чести, но не се изучават от фармацевтичните компании) са основните здравословни проблеми в бедните страни. Смята се, че през 2019 г. е имало 2,29 милиона инфекции с малария и 400 000 смъртни случая по целия свят. Преди около 10 години фармацевтичната индустрия съвместно стартира програма за разработване на лекарства за пренебрегвани тропически болести. Много пенсионирани учени от индустрията внесоха отпадъците си като доброволци. Големите фармацевтични компании също предоставят известна подкрепа, като например предоставяне на скрининг съединения и извършване на някои общи тестове (като стабилност).

Откриването на нови лекарства обикновено започва с високопроизводителен скрининг, но ако няма подходяща молекулярна рамка в скрининговата библиотека, просто увеличаването на броя на съединенията няма да увеличи вероятността за намиране на олово. Стратегията за скрининг на тази работа е сравнително умна, разбира се, възможно е също така Sanofi да не приема антималарийни лекарства като основна работа, така че авторът е принуден да приеме тази стратегия. Процесът на живот е много сложен и е неразбираемо чудо, че една система може да работи. Висшият живот е само най-добрият от по-ниския живот. Много протеини имат подобни функции. Следователно, съединенията, които са активни върху човешките протеини, са по -склонни да бъдат активни върху протеините на маларията, стига тези протеини да не са уникални за човешкото тяло. 120 високо активни съединения могат да бъдат намерени от 800 съединения с висока честота на попадане. Това ми напомня за известен крадец на Дзян Ян, който беше попитан защо е ограбил банката. Той каза, че това е място за спестяване на пари.

Другата половина от съединенията идват от висококачествени съединения, които са влезли в клиниката. Въпреки че терапевтичната цел на тези съединения не е непременно плазмодий, всички те са силно оптимизирани съединения. В допълнение към изключително високата активност към целевата цел, много свойства на лекарствения продукт като химическа стабилност, метаболитна стабилност, разпределение, активност извън целта и други свойства са системно оптимизирани. Така нареченият&"близо до червения &"; и&"близо до мастилото &" са черни, така че след като съединението удари целта ви за скрининг, е много по -трудно да се оптимизира лекарството, отколкото произволно съединение. Качеството на преднината е същото като позицията на терена за футболен мач, което е от решаващо значение за успеха. Загубата на топката в задната част обикновено не е прекалено нервна, но ако топката е загубена в наказателното поле, тъй като шансовете на противника' да се отбележи значително се увеличават, това обикновено е техническа грешка за прекратяване на противника [GG ] Атака #39; Оптимизирането на олово е принцип. Ако оловото е произволно съединение, всяко скромно свойство може да изтрие 99,9% от новите ви съединения.

Молекулярният механизъм на MMV688533 все още не е ясен, което може да е важен дефект. От гледна точка на молекулярната структура, 2-пиридиламидът, който се е развил от пиридиновата група, е разумен изостер, но може да бъде и метална сложна група, която може да причини някои проблеми в човешкото тяло. Въпреки че алкиниловата група от диазоний е по -стабилна от диазония, тя също е метаболитна гореща точка. Кетонната група, образувана след окисляване, също може да бъде токсична. За щастие, това лекарство не изисква дългосрочно приложение, така че изискванията за безопасност са ниски. Маларията е сериозно заболяване, но за съжаление е и пренебрегвано заболяване. Тези учени са достойни за похвала за откриването на този кандидат за лекарства с ниска цена и висока креативност, а също така си струва да се учи от други фармацевтични компании. Въпреки че MGM е произвел много класически блокбастъри, Blumhouse, който използва евтин бизнес модел, също е произвел няколко влиятелни филма през последните 10 години." Хората имат неограничено творчество," и учените също са близки.