Novartis STAMP инхибитор Асциминиб Фаза III Ефикасност надвишава Pfizer Bosulif (босутиниб)!

Novartis наскоро обяви подробните резултати от фаза III ASCEMBL проучване на целевото противораково лекарство асциминиб (ABL001) на 62-та годишна среща на Американското общество по хематология (ASH). Изследването е проведено при пациенти с хронична миелогенна левкемия с положителна хромозомна филаделфия (Ph + CML-CP), които са резистентни или непоносими към поне два инхибитора на тирозин киназата (TKI). Данните показват, че проучването е достигнало основната крайна точка: на 24-та седмица от лечението, в сравнение с групата за лечение с Bosulif (босутиниб), основната степен на молекулярен отговор (MMR) в групата на лечение с асциминиб е почти удвоена (25,5% срещу 13,2% ; двете ръце p=0,029). Въз основа на данните от изследванията Novartis планира да подаде ново заявление за лекарство за асциминиб в САЩ и Европейския съюз през първата половина на 2021 г.

Въпреки че е постигнат значителен напредък в лечението на ХМЛ, много пациенти, получаващи две или повече лечения с TKI, изпитват непоносимост. Например, в научен анализ на пациенти, които не са успели с две лечения с TKI, е установено, че до 55% от пациентите са непоносими към лечението. В допълнение, процентът на лекарствена резистентност все още е висок при пациенти, лекувани в по-късен етап; при лечението от втора линия, поне 60% от пациентите не могат да постигнат MMR и до 56% от пациентите не постигат пълен цитогенетичен отговор (CCyR) в рамките на 2 години след проследяването. Тъй като остават малко възможности за лечение и понастоящем не е установен стандарт за лечение от трета линия в съответствие с насоките за лечение, пациентите, които са резистентни или непоносими към два или повече TKI, са изложени на висок риск от прогресия.

Асциминиб е STAMP инхибитор, който преди това е получил Fast Track Status (FTD) от американската FDA. Лекарството е лекарство, което е насочено специално към миристоиловия джоб (STAMP) на BCR-ABL1 протеин, който заключва BCR-ABL1 в неактивна конформация. Конкурентните лекарства, предлагани в момента на пазара, се комбинират с ATP свързващото място на BCR-ABL1 протеина. Асциминиб действа, въздействайки върху друга част от киназата, ABL миристоиловия джоб.

Като инхибитор на STAMP, асциминиб може да преодолее мутациите в мястото на свързване на ATP на BCR-ABL1, което може да помогне за решаването на резистентността към TKI при по-късното лечение на ХМЛ и може да реши нецелевата активност, като по този начин подобрява прогнозата на пациентите. В момента Novartis провежда редица клинични проучвания за оценка на асциминиб за пациенти с ХМЛ, които са получили множество терапии, както и други TKI за лечение на новодиагностицирани пациенти с ХМЛ.

Д-р Майкъл Дж. Мауро, директор на Програмата за миелопролиферативен тумор в Мемориал Слоун-Кетъринг Център за ракови заболявания и професор в Училището по медицина Weill Cornell, каза:" Тези важни сравнителни данни са впечатляващи и укрепват асциминиб' s способност за преодоляване на хронични заболявания. ХМЛ може да играе ключова роля в предизвикателствата на лечението, пред които е изправено късното лечение на ХМЛ. Въпреки че появата и разширяването на TKI терапията донесе огромен напредък на пациентите с ХМЛ през последните няколко десетилетия, много от нашите пациенти с напреднало лечение все още се сблъскват с дефицит, прогресия на заболяването и непоносими странични ефекти."

Джон Цай, ръководител на глобалното развитие на лекарствата и главен медицински директор на Novartis Pharmaceuticals, каза: „В продължение на много години Novartis е в челните редици на изследванията на ХМЛ и значително променя прогнозата на пациентите. Ние сме много горди, че можем да отговорим на тези, които не реагират адекватно на наличните в момента TKI. Или пациентите с непоносимост са разработили потенциално трансформиращо лекарство: нов тип STAMP инхибитор. Съществуват значителни неудовлетворени медицински нужди в темперамента след ХМЛ. Въз основа на тези резултати ние вярваме, че асциминиб има потенциал да стане пациент Важен нов вариант. Очакваме с нетърпение да споделяме данни с регулаторните органи и да ги предоставяме в световен мащаб."

Химична структура на асциминиб (източник на снимката: medchemexpress.cn)

През последните години лечението на ХМЛ постигна напредък. Когато лекуват пациенти с Ph + ХМЛ, клиницистите могат да избират измежду няколко TKI, включително Gleevec на Novartis (иматиниб) и Tasigna (нилотиниб). Повечето пациенти, получаващи лекарствена терапия, са все още живи след 10 години, но все още са изложени на риск от прогресия на заболяването.

Въпреки че пациентите, които са резистентни към първоначалното лечение, могат да преминат към друг TKI (т.е. последователна терапия с TKI), много одобрени терапии са насочени към едно и също място на свързване на ATP върху киназата ABL1. Сходството между тези терапии означава, че мутациите в един регион на киназата могат да направят много лекарства неефективни. С други думи, последователното лечение с TKI може да бъде свързано с повишена лекарствена резистентност и непоносимост.

В проучването ASCEMBL 233 пациенти са разпределени на случаен принцип да получават асциминиб (40 mg два пъти дневно, n=157) или Bosulif (500 mg веднъж дневно, n=76). Данните показват, че през 24-тата седмица от лечението, групата на асциминиб е имала по-висока степен на пълен цитогенетичен отговор от групата на Bosulif (CCyR: 40,8% срещу 24,2%) и по-висока степен на дълбок молекулярен отговор (DMR): 10,8% в група с аскиминиб 8,9% от пациентите са постигнали MR4 и MR4,5, в сравнение с 5,3% и 1,3% в групата на Bosulif.

Честотата на нежеланите събития от степен 3 (AE) в групата на асиминиб и групата на Bosulif е съответно 50,6% и 60,5%. В групата на асциминиб делът на пациентите, които са прекратили лечението поради нежелани събития, е 5,8%, в сравнение с 21,1% в групата на Bosulif. По подобен начин честотата на нежеланите събития, изискващи прекъсване на дозата и / или корекция на дозата в групата на асциминиб, е по-ниска от Bosulif (37,8% срещу 60,5%). По време на прекъсването на данните по-висок дял от пациентите в групата на асциминиб в сравнение с групата на Bosulif все още са получавали лечение (61,8% срещу 30,3%).

Най-честите нежелани събития от степен ≥3 (честота на> 10%) в групата на асциминиб са тромбоцитопения (17,3%) и неутропения (14,7%), докато групата на Bosulif е повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (14,5%), неутропения (11,8%) и диария (10,5%). Двама пациенти (1,3%) от групата на асциминиб (исхемичен инсулт и артериална емболия) са починали; в групата на Bosulif един (1,3%) пациент (в септичен шок) е починал. Най-честите нежелани събития (всички степени; ≥20%): тромбоцитопения (28,8%) и неутропения (21,8%) в групата на асциминиб, диария (71,1%) и гадене (46,1%) в групата на Bosulif, повишен ALT (27,6 %), повръщане (26,3%), кожен обрив (23,7%), повишена аспартатаминотрансфераза (21,1%), неутропения (21,1%) и тромбоцитопения (18,4%).