Инхибитор на пътя на таралеж Pfizer Daurismo одобрен от ЕС!

Наскоро Pfizer обяви, че Европейската комисия (ЕК) одобри целевото противораково лекарство Daurismo (glasdegib) в комбинация с химиотерапия с ниска доза цитарабин (LDAC) за лечение на ново диагностицирана (нова или вторична), Възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия ( AML), които не са подходящи за стандартна химиотерапия. Одобрението се основава на резултатите от фаза II BRIGHT 1003 изпитване. Данните показват, че в сравнение с LDAC, Daurismo + LDAC почти удвои общата преживяемост (OS) (8.3 месеца срещу 4.7 месеца) и значително намали риска от смърт.54%.

Daurismo е един път дневно перорален инхибитор на сигналния път на таралеж, който беше одобрен от FDA в САЩ през ноември 2018 г. Това лекарство е първият инхибитор на сигналния път на таралеж, одобрен за лечението на AML. Подходяща е за лечение на първа линия на ново диагностицирани възрастни пациенти с AML тип 2 с LDAC: (1) възрастни пациенти с AML на възраст над 75 години; (2) Възрастни пациенти с AML, които не са подходящи за интензивна индукционна химиотерапия поради наличието на други заболявания.

Трябва да се отбележи, че върху етикета на лекарството на Daurismo има предупреждение за черна кутия, което подсказва: (1) Daurismo може да причини ембрио-фетална смърт или сериозни вродени дефекти. При проучвания върху животни лекарството е показало ембрионална токсичност, фетална токсичност и тератогенност. Секс. (2) Преди започване на лечение с Daurismo трябва да се правят тестове за бременност на жени с репродуктивен потенциал. Препоръчва се пациентите да използват ефективна контрацепция най-малко 30 дни след лечението с Daurismo и след последната доза. (3) Женските имат потенциален риск от излагане на Daurismo чрез мъжка сперма. Пациентите от мъжки пол трябва да използват презервативи по време на сексуална активност с бременни жени или жени с репродуктивен потенциал през последния период на приемане на Daurismo и най-малко 30 дни след последната доза, за да се избегне Жената има потенциална експозиция на лекарства.

Daurismo инхибира сигналния път на таралеж чрез свързване и инхибиране на Smoothened (SMO) протеин. SMO протеинът е трансмембранен протеин, който участва в сигналния път на таралеж, който играе решаваща роля в ембриогенезата. Въпреки това, при възрастни се счита, че анормалното активиране на сигналния път на таралеж допринася за развитието и оцеляването на раковите стволови клетки и играе роля за появата и развитието на много видове рак, включително солидни тумори и хематологични злокачествени заболявания. В миши модел на ксенотрансплантация на човешки AML, Daurismo в комбинация с цитарабин с ниска доза (LDAC) има по-силен ефект на инхибиране на увеличаване на обема на тумора, отколкото Daurismo или LDAC, като същевременно намалява CD45+ / CD33+ в костния мозък Процентът на бласти ,

Понастоящем Pfizer напредва в клиничното развитие на Daurismo за лечение на различни заболявания. Според данните, извлечени от klinitrials.gov, продължаващите клинични изпитвания на лекарството&# 39 включват: лечение на новодиагностициран глиобластом, лечение на хронично заболяване присаден срещу гостоприемник, комбинирано с два стандартни режима на децитабин за лечение на високорискови възрастни AML пациенти, рецидив или огнеупорна AML.

Daurismo (glasdegib + малеинова киселина; източник на снимки: етикет с рецепта на Daurismo)

Масъм Хосеин, регионален президент на Международния пазар за развитие на рак Pfizer, каза:" Стандартът на грижа за пациенти с остра миелоидна левкемия е интензивна химиотерапия, но за много пациенти в напреднала възраст и такива с определени здравословни състояния преди диагнозата това не е опция , Чрез одобрението на Daurismo от Европейската комисия ние сме горди, че по-нататък изпълняваме дългогодишния си ангажимент на пациенти с рак на кръвта да предоставим тази нова възможност за лечение на някои пациенти с остра миелоидна левкемия с ограничени европейски възможности за лечение."

Според д-р Пау Монтесинос, лекуващ лекар в университетската болница Lafite във Валенсия, Испания.&"Проучването BRIGHT 1003 показа, че Daurismo в комбинация с цитарабин с ниски дози почти удвои общата преживяемост в сравнение само с цитарабин с ниска доза. Остра миелогенност, лекувана преди това и неспособна да издържа на интензивна химиотерапия Пациентите с левкемия спешно се нуждаят от нови възможности за лечение. Очаквам с нетърпение да използвам тази нова терапия за удължаване на преживяемостта на подходящи пациенти с AML."

BRIGHT 1003 е основно, рандомизирано, отворено, многоцентрово международно клинично проучване на фаза II. Бяха записани общо 116 нови или вторични възрастни с AML, които преди това не са били лекувани и не са се класирали за интензивна химиотерапия. В проучването тези пациенти бяха разпределени на случаен принцип в две лечебни групи в съотношение 2: 1, едната група получи Daurismo + LDAC, а другата група получи LDAC. От 78 пациенти, получаващи Daurismo + LDAC, повече от половината (51%, 40) са вторични AML, или развити AML поради предишно заболяване на кръвта / костния мозък или предишно противораково лечение, тези 40 пациенти Единадесет от пациентите са получили терапия с хипометилация. От историческите данни прогнозата на тези пациенти е много лоша и възможностите за лечение са ограничени до участие в клинични изпитвания или палиативни грижи.

Резултатите от проучването показват, че при пациенти с AML, които не отговарят на условията за интензивна химиотерапия, лечението с Daurismo + LDAC почти удвоява общата преживяемост (OS) в сравнение с LDAC (медиана на OS: 8.3 месеца срещу 4.3 месеца, HR=0.463 , 95% CI: 0.299-0.717). Тази разлика показва, че в сравнение с пациенти от групата на LDAC, рискът от смърт в групата на Daurismo + LDAC е намален с 54% (едностранна p-стойност=0,0002).

В проучването сред пациентите, получаващи Daurismo, най-честите нежелани реакции (честота ≥ 20%) включват анемия (45,2%), кървене (45,2%), неутропения (35,7%) и гадене (35,7%)), намален апетит (33,3%), умора (30,9%), мускулни крампи (30,9%), тромбоцитопения (30,9%), треска (29,7%), диария (28,5%), пневмония (28,5%), обоняние (26,1%), периферна оток (26,1%), запек (25,0%), коремна болка (25,0%), обрив (25,0%), задух (25,0%), повръщане (21,4%), загуба на тегло (20,2%). Сред пациентите, лекувани с Daurismo, най-честите нежелани реакции, които доведоха до намаляване на дозата, включват: мускулен спазъм (4,7%), умора (3,5%), неутропения (3,5%), анемия (2,3%) и тромбоцитопения (2,3%) , Удължаване на QG на ЕКГ (2,3%). Сред пациентите, лекувани с Daurismo, най-честите нежелани реакции, водещи до трайно прекратяване, включват пневмония (5,9%), неутропения (3,5%) и гадене (2,3%).