Напредък в изграждането на хирални 1,4-диазепанови структурни модули чрез ензиматично интрамолекулно асиметрично редуктивно намаление

Безсънието е често срещано разстройство на съня с висока честота на населението. Suvorexan е нов тип хипнотици. Това беше първият антагонист на рецептор на орексин, одобрен от FDA в САЩ през 2014 г. за лечение на трудно заспиване или поддържане на съня. Въпреки това, все още е предизвикателство да се синтезира ефективно хиралният 1,4-диазепанов пръстен, който е основната структурна единица на Suvoressen.

Екипът за биокатализа и зелен химически инженеринг, ръководен от Джу Дънминг и Ву Qiaqing, изследователи от Института за индустриална биотехнология в Тиендзин, Китайска академия на науките, последва използването на имин редуктаза за катализиране на асиметричното намаляване на α, β-ненаситените имини за синтезиране на ключови междинни продукти на морфинан (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), имин редуктазата катализира интрамолекулно асиметрично редуктивно аминиране за конструиране на хирални 1,4-диазепанови съединения.

Проучването установява, че двата ензима проявяват допълваща стереоселективност чрез скрининг на библиотеката на имин редуктазата, а енантиомерният излишък на (R) - или (S) -конфигурационните продукти е и по-голям от 99%. (R) -селективната имин редуктаза, която продуцира междинния продукт на Suvorexan, е модифицирана, за да се получи мутант с 61-кратно увеличение на каталитичната ефективност, и два стереоселективни комплементарни ензима са използвани за синтезиране на серия от различни структурни характеристики Chiral 1,4-Diazepanes съединения осигуряват нов структурен модул за разработване на нови лекарства. Проучването разкри ключовите фактори за подобряване на каталитичната активност на мутантните ензими чрез изчисления на плътността и изчисленията на молекулярната динамика и разшири идеята за модификация на ензимите.

Изследователската работа е подкрепена от ключови национални проекти за научноизследователска и развойна дейност, свързани проекти на Китайската академия на науките и проекти на научния и технологичен план Тиендзин. Съответните резултати от изследванията бяха публикувани наскоро на ACS Catalysis. Докторантът Сю Зефей и асоциираният изследовател Яо Пейюан от Техническия институт в Тиендзин са първи автори на статията.

Хартиени връзки:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400