Takeda Maribavir получава приоритетен преглед от FDA на САЩ

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) наскоро обяви, че Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) е приела нова лекарствена заявка (NDA) за антивирусното лекарство марибавир (TAK-620) и е предоставила приоритетен преглед, който се използва при трансплантация на твърди органи (SOT) ). Или получатели на трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) за лечение на рефрактерни, със или без инфекция с резистентност към лекарството (R / R) цитомегаловирус (CMV). Ако бъде одобрен, марибавир ще бъде първото и единствено лекарство, използвано при реципиенти на трансплантация за лечение на R / R CMV инфекция след трансплантация.

CMV е ДНК вирус на подсемейство β херпесвирус, с висока степен на видова специфичност. Хората са единственият приемник на човешки цитомегаловирус (HCMV). CMV е често срещан вирус, който може да зарази хора от всички възрасти. До 40-годишна възраст повече от половината от възрастните са заразени с CMV и повечето нямат симптоми или признаци. Въпреки това, при хора с отслабен имунитет (включително реципиенти на трансплантирани органи или стволови клетки), CMV инфекцията е сериозно клинично усложнение, което може да доведе до тъканно инвазивно заболяване и в крайна сметка фатално. Съществуващите антивирусни терапии могат да се използват за лечение на CMV, но тези терапии могат да бъдат ограничени в приложението си поради странични ефекти и / или лекарствена резистентност.

Maribavir е перорално бионалично анти-цитомегаловирусно (CMV) съединение. Понастоящем той е единственият във фаза 3 клинично развитие, използван при трансплантация на солидни органи (SOT) или трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) за лечение на анти-вирусни лекарства след трансплантация за пациенти с CMV инфекция / заболяване. Марибавир е единственото CMV антивирусно лекарство, което е насочено и инхибира UL97 протеин киназа и нейния естествен субстрат. Настоящото управление на CMV е свързано с трудни компромиси, включително управление на токсичността и изчистването на виремия. Ако бъде одобрен, марибавир ще има потенциал да предефинира лечението на огнеупорен CMV след трансплантация, независимо от резистентността.

maribavir NDA се основава на основното проучване фаза 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), основните резултати от което бяха обявени на конференцията за трансплантация и клетъчна терапия (TCT) през 2021 г. през февруари тази година, а резултатите от анализа на подгрупите бяха публикувано през март тази година през 2021 г. Обявено на 47-та годишна среща на Европейското общество за трансплантация на кръв и мозък (EBMT). Основните резултати показват, че марибавирът има превъзходна ефективност в сравнение с конвенционалната антивирусна терапия (IAT), достигайки първичните и ключовите вторични крайни точки на проучването. В допълнение, марибавир има по-ниска свързана с лечението токсичност в сравнение с конвенционалните антивирусни лечения. Резултатите от анализа на подгрупите подкрепят резултатите за ефикасност в цялата рандомизирана популация.

Оби Уме, д-р, вицепрезидент на Takeda и ръководител на глобалния проект за марибавир, каза: „CMV е една от най-честите вирусни инфекции при реципиенти. В момента възможностите за антивирусно лечение са ограничени. Лекарите трябва да бъдат предпазливи между премахването на вируса и управлението на страничните ефекти. Баланс, който може да повлияе на грижите за пациента и резултатите от трансплантацията. Приемането от FDA на NDA е важен етап за напредъка на проекта за марибавир. Ако бъде одобрен, марибавир има потенциал да промени ландшафта на лечение след трансплантация на CMV."

марибавир молекулярна структура

Проучването TAK-620-303 се провежда при трансплантирани реципиенти, с или без инфекция / заболяване на цитомегаловирусна резистентност (R / R) на цитомегаловирус (CMV), а антивирусното лекарство TAK-620 (марибавир) ще бъде в процес на проучване. ) И конвенционални антивирусни лекарства (лечението, определено от изследователя [IAT], комбинация от едно или повече от следните лекарства: ганцикловир [ганцикловир], валганцикловир [валганцикловир], фоскарнет [фоскарнет], западен Дофовир [цидофовир]) беше сравнено . Основната крайна точка на проучването е степента на изчистване на CMV виремия, потвърдена на 8-та седмица от лечението (края на периода на лечение), а ключовата вторична крайна точка е скоростта на изчистване на CMV и контрол на симптомите, поддържани до 16-та седмица.

Резултатите от проучването от цялата популация на проучването показват, че марибавир е по-добър от конвенционалната антивирусна терапия по отношение на степента на изчистване на CMV виремия на 8-та седмица от проучването. По-конкретно: през осмата седмица от проучването, сред реципиенти на трансплантация, получили антивирусна терапия, със или без лекарствена резистентност (R / R), CMV заболяване / инфекция, делът на пациентите, които са постигнали потвърден клирънс на CMV виремия, Групата за лечение с марибавир (55,7%, n=131/235) е повече от два пъти от конвенционалната група за лечение (23,9%, n=28/117) (коригирана разлика [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Данните от анализа на подгрупите показват, че сред получателите на трансплантация, потвърдени като устойчиви на генотип CMV инфекция при изходното изследване, делът на пациентите, които са постигнали потвърден клирънс на CMV виремия на 8-та седмица от проучването (в края на периода на лечение ), лекувани с марибавир Групата (62,8%, 76/121) е повече от 3 пъти групата на лечение по IAT (20,3%, 14/69) (коригирана разлика [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

В това проучване реципиентите на трансплантация, лекувани с марибавир, показват по-ниска честота на свързаните с лечението токсичности, които са често срещани при конвенционалната антивирусна терапия. По-конкретно, трансплантираните реципиенти, лекувани с марибавир, са имали по-ниска честота на свързана с лечението неутропения в сравнение с трансплантирани реципиенти, лекувани с валганцикловир / ганцикловир (1,7% [4/234] срещу 25% [14/56]), в сравнение с лекувани с фоскарнет трансплантанти , честотата на свързаното с лечението остро нараняване на бъбреците е по-ниска (1,7% [4/234] срещу 19,1 [9/47]). Честотата на нежеланите събития (TEAE) по време на всяко ниво на лечение в групата на марибавир и конвенционалната група за лечение е била съответно 97,4% (228/234) и 91,4% (106/116). Най-честите TEAE в групата на марибавир са дисгевзия (35,9%, 84/234), гадене (8,5%, 20/234) и повръщане (7,7%). Честотата на TEAE в групата на марибавир и конвенционалната група за лечение, довела до прекратяване на изследваното лекарство, е съответно Те са били 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Има 2 смъртни случая поради свързани с лечението сериозни TEAE (по 1 във всяка лекувана група).

Цитомегаловирусът (CMV) е бета херпесен вирус, който обикновено заразява хората; 40% -100% от възрастното население има серологични доказателства за предишна инфекция. CMV обикновено е латентен и асимптоматичен в организма, но може да бъде реактивиран по време на имуносупресия. Лица с нарушена имунна система могат да развият сериозни заболявания, включително пациенти, получаващи имуносупресивни средства, свързани с различни трансплантации, като трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) или трансплантация на твърди органи (SOT). Сред приблизително 200 000 трансплантации на възрастни всяка година CMV е една от най-честите вирусни инфекции при реципиенти. Очакваната честота при реципиенти на трансплантирани SOT е 16-56%, а честотата при реципиенти на трансплантирана HCT е 30-70%. При реципиенти на трансплантация реактивирането на CMV може да доведе до сериозни последици, включително загуба на трансплантирани органи, а в екстремни случаи може да бъде фатално. Съществуващите терапии за лечение на CMV инфекция след трансплантация могат да покажат сериозни странични ефекти, да изискват корекция на дозата или да не инхибират адекватно репликацията на вируса. В допълнение, съществуващите терапии може да изискват или удължават хоспитализация поради прилагане.

Марибавир принадлежи към клас лекарства, наречени бензимидазолови нуклеозиди, които могат да се насочат към инхибиране на UL97 протеин киназата на CMV, като по този начин потенциално засягат няколко ключови процеса на репликация на CMV, включително репликация на вирусна ДНК, експресия на вирусни гени, капсулиране и зряло покритие. от ядрото на заразената клетка.

Maribavir е перорална бионалична антивирусна терапия, която понастоящем е във фаза III на клинично развитие, оценяваща трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) или твърди органи, които са придружени от CMV инфекция и са резистентни или рефрактерни на настоящите стандартни CMV терапевтични лекарства Терапевтичният потенциал при трансплантация ( Получатели. Понастоящем марибавир не е одобрен от никоя държава. В Съединените щати и Европейския съюз марибавирът получи обозначение за лекарства сираци (ODD) за лечение на клинично тежка виремия на CMV при високорискови групи пациенти и за лечение на CMV заболяване при имунокомпрометирани пациенти. В Съединените щати марибавир също е получил пробивно лекарствено обозначение (BTD) за реципиенти на трансплантация за лечение на CMV инфекции, които са резистентни или устойчиви на предишни терапии. В Китай марибавир получи подразбиращата се лицензия за клинични изпитвания през април 2020 г., а показанията за неговото развитие са: за лечение на CMV инфекции или заболявания.