Американската FDA одобрява Onureg: Първата продължаваща терапия с AML за пациенти с пълна ремисия

Bristol-Myers Squibb (BMS) наскоро обяви, че Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) е одобрила Onureg (Azacitidine 300mg таблетки, CC-486), нова перорална терапия за първи път Продължаващо лечение за възрастни пациенти с ремисия на остър миелоид левкемия (AML), по-специално: за получаване на интензивна индукционна химиотерапия за постигане на първата пълна ремисия (CR) или пълна ремисия (CRi) с непълно възстановяване на броя на кръвните клетки и не може да завърши интензивното лечение Продължаващо лечение на възрастни пациенти с ОМЛ, които имат претърпели терапия (като трансплантация на хематопоетични стволови клетки). ОМЛ е една от най-честите остри левкемии при възрастни.

Струва си да се спомене, че Onureg е първата и единствена продължаваща терапия за AML, одобрена от FDA за пациенти в ремисия. Onureg беше одобрен чрез процес на приоритетен преглед. Понастоящем заявлението за разрешение за употреба (MAA) за лекарството за същото показание също се разглежда от Европейската агенция по лекарствата (EMA). По отношение на лекарствата, Onureg може да продължи, докато болестта прогресира или настъпи неприемлива токсичност. Поради значителни разлики във фармакокинетичните параметри, Onureg не трябва да замества интравенозно или подкожно азацитидин.

Активната фармацевтична съставка на Onureg&# 39 е CC-486 (Azacitidine), орално средство за хипометилиране, което се свързва с ДНК и РНК, позволявайки непрекъснато епигенетично регулиране поради продължителна експозиция. В момента лекарството се разработва като епигенетичен модификатор за лечение на различни хематологични тумори. Счита се, че основният механизъм на действието на лекарството&# 39 е хипометилиране на ДНК и директна цитотоксичност към анормални хематопоетични клетки в костния мозък. Хипометилирането може да възстанови нормалната функция на гените, необходими за диференциацията и пролиферацията.

Химична структура на азацитидин

ОМЛ е най-често срещаният тип остра левкемия. ОМЛ започва в костния мозък, но бързо навлиза в кръвта. За разлика от нормалното развитие на кръвни клетки, при AML бързото натрупване на анормални бели кръвни клетки в костния мозък може да попречи на производството на нормални кръвни клетки, което води до намаляване на здравите бели кръвни клетки, червените кръвни клетки и тромбоцитите. ОМЛ е сложно и разнообразно заболяване, което е свързано с различни генни мутации. Ако не се лекува, състоянието обикновено се влошава бързо.

Възрастните пациенти с новодиагностицирана ОМЛ обикновено могат да постигнат пълна ремисия чрез индукционна химиотерапия, но много пациенти ще рецидивират и ще получат лоши резултати. Пациентите, които са в ремисия, се нуждаят спешно от план за лечение, който може да намали риска от рецидив и да удължи общата преживяемост. Одобрението на Onureg за пускане на пазара ще отговори на спешните медицински нужди на популацията от пациенти с ОМЛ за нови възможности за поддържащо лечение.

Това одобрение се основава на резултатите за ефикасност и безопасност на основното проучване фаза III QUAZAR AML-001. Проучването е проведено при новодиагностицирани пациенти с ОМЛ, които са получили интензивна индукционна химиотерапия и състоянието им е решено, и е оценено ефикасността и безопасността на Onureg като поддържащо лечение от първа линия. Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, Onureg значително подобрява общата преживяемост (OS, първична крайна точка) с близо 10 месеца при поддържащо лечение от първа линия (медиана на OS: 24,7 месеца срещу 14,8 месеца, p=0,0009), преживяемостта без рецидиви (RFS, ключова вторична крайна точка) се увеличава значително с повече от двойно (медиана на PFS: 10,2 месеца срещу 4,8 месеца, p=0,0001) и резултатите са статистически и клинично значими подобрения.

Водещият изследовател на QUAZAR AML-001, болница Алфред в Мелбърн, Австралия и д-р Андрю Уей от университета Monash, каза:" При пациенти с AML, постигнали пълна ремисия за първи път в проучването QUAZAR AML-001, Onureg продължаването на лечението показва общите ползи за оцеляване. По-специално, като се има предвид пероралната му форма веднъж дневно, лекарството има потенциал да постигне това по удобен начин. Това одобрение ще помогне за установяване на непрекъснато лечение с Onureg като стандартен компонент на лечението на AML за първи път след химиотерапия Възрастни пациенти с AML, които са постигнали пълна ремисия и не могат да продължат интензивни лечебни терапии като трансплантация на хематопоетични стволови клетки."

Д-р Джовани Кафорио, председател и главен изпълнителен директор на Bristol-Myers Squibb, каза:" Одобрението на FDA' Onureg е резултат от повече от десет години изследвания и 13 предклинични и клинични изпитвания. Благодарим на пациентите, семействата и болногледачите, които участваха и подкрепиха тези проучвания. Хора, те най-накрая направиха възможен днешния напредък. Този етап представлява нашия ангажимент да помогнем на пациентите с неразрешим рак да живеят по-дълго и с пандемията COVID-19 одобрението на Onureg като перорално лечение за пациенти е повече от всякога."

QUAZAR AML-001 е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза III. Записаните пациенти са били на възраст ≥55 години, de novo или вторична остра миелоидна левкемия, умерена или високорискова цитогенетика, първа пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно възстановяване на кръвта (CRi) след интензивна индукционна химиотерапия. В зависимост от избора на изследователя' пациентът е получил интензивна индукционна химиотерапия, със или без консолидираща химиотерапия и не е бил считан за кандидат за трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) преди началото на проучването.

След интензивна индукционна химиотерапия 81% от пациентите са постигнали CR и 19% от пациентите са постигнали CRi. 80% от пациентите са получили поне един цикъл на консолидираща терапия, преди да участват в проучването. След това 472 пациенти бяха разделени на случаен принцип в две групи в съотношение 1: 1 и получиха: лечение с Onureg 300 mg (n=238), лечение с плацебо (n=234), веднъж дневно, всеки цикъл на лечение в продължение на 14 дни, всеки 28 ден е цикъл. В проучването пациентите продължават да получават лечение до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването.

С медиана на проследяването от 41,2 месеца, групата за лечение с Onureg показва значително подобрение в първичната крайна точка на ОС в сравнение с групата на плацебо. Медианата на ОС от точката на рандомизация в групата на лечение с Onureg е била 24,7 месеца, докато тази в групата на плацебо е била 14,8 месеца (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . По отношение на ключовата вторична крайна точка RFS, медианата на RFS е била 10,2 месеца в групата на Onureg и 4,8 месеца в групата на плацебо (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Независимо от категорията на цитогенетичния риск, предишен статус на консолидация или CR / CRi статус по време на записването, OS и RFS в групата за лечение с Onureg се подобриха в сравнение с групата на плацебо. В сравнение с групата на плацебо, свързаното със здравето качество на живот (HRQoL) в групата на Onureg за лечение остава непроменено спрямо изходното ниво.

Средният курс на лечение на Onureg&# 39 е 12 цикъла (1-80), а плацебо е 6 цикъла (1-73). Най-честите нежелани събития (AE) при всички степени на Onureg и плацебо са гадене (65% срещу 24%), повръщане (60% срещу 10%) и диария (50% срещу 22%). Най-честите нежелани събития от степен 3-4 за CC-486 и плацебо са неутропения (41% срещу 24%), тромбоцитопения (23% срещу 22%) и анемия (14% срещу 13%). 34% и 25% от пациентите в групата на Onureg и групата на плацебо са имали сериозни нежелани събития, главно инфекции, които са се появили съответно при 17% и 8% от пациентите в двете групи. 13% и 4% от пациентите в групата на Onureg и групата на плацебо са прекратили лечението поради AE.