Американската FDA предостави Novartis STAMP инхибитор Asciminib 2 Пробивни квалификации за наркотици!

Novartis наскоро обяви, че Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) е предоставила целевото противораково лекарство asciminib (ABL001) с две пробивни квалификации за лекарства (BTD): (1) За лечението поне двама вече са получили инхибитор на тирозин киназа ( TKI) лечение, филаделфийска хромозомна положителна хронична миелогенна левкемия (Ph + CML-CP) възрастни пациенти; (2) за лечение на Ph + CML-CP възрастни пациенти с мутация T315I.

Въпреки че лечението на хронична миелогенна левкемия (ХМЛ) е постигнало голям напредък през последните няколко десетилетия, някои пациенти, които са били лекувани, имат затруднения в постигането на целите на лечението поради лекарствена резистентност и непоносимост. Тъй като остават малко възможности за лечение, пациентите след лечението може да са изложени на риск от прогресия.

Асциминиб е STAMP инхибитор, който преди това е получил Fast Track Status (FTD) от американската FDA. Лекарството е лекарство, което е насочено специално към миристоиловия джоб (STAMP) на BCR-ABL1 протеин, който заключва BCR-ABL1 в неактивна конформация. Конкурентните лекарства, предлагани в момента на пазара, се комбинират с ATP свързващото място на BCR-ABL1 протеина. Асциминиб действа, въздействайки върху друга част от киназата, ABL миристоиловия джоб.

Като инхибитор на STAMP, асциминиб може да преодолее мутациите в мястото на свързване на ATP на BCR-ABL1, което може да помогне за решаването на резистентността към TKI при по-късното лечение на ХМЛ и може да реши нецелевата активност, като по този начин подобрява прогнозата на пациентите. В момента Novartis провежда редица клинични проучвания за оценка на асциминиб за пациенти с ХМЛ, които са получили множество терапии, както и други TKI за лечение на новодиагностицирани пациенти с ХМЛ.

FDA предостави асциминиб BTD въз основа на: (1) Резултатите от проучване на фаза III ASCEMBL, проведено при възрастни пациенти с Ph + CML-CP, които са резистентни или непоносими към поне 2 TKI. Asciminib и Bosulif (босутиниб, Bosu Tinib, продукт на Pfizer) са сравнени; (2) резултатите от фаза I, проучването включва пациенти с + ХМЛ, някои от които носят мутацията T315I.

Резултатите от тези две проучвания са обявени на годишната среща на Американското общество по хематология (ASH) през 2020 г. Novartis планира да подаде заявление за пускане на пазара на асциминиб през първата половина на 2021 г. за преглед в рамките на проекта за преглед на онкологията на FDA Oncology Center of Excellence в реално време.

Химична структура на асциминиб (източник на снимката: medchemexpress.cn)

През последните години лечението на ХМЛ постигна напредък. Клиницистите могат да избират измежду няколко TKI, когато лекуват пациенти с Ph + ХМЛ, включително Gleevec на Novartis (Gleevec, иматиниб, иматиниб) и Tasigna (нилотиниб, нилотиниб). Повечето пациенти, получаващи лекарствена терапия, са все още живи след 10 години, но все още са изложени на риск от прогресия на заболяването.

Въпреки че пациентите, които са резистентни към първоначалното лечение, могат да преминат към друг TKI (т.е. последователна терапия с TKI), много одобрени терапии са насочени към едно и също място на свързване на ATP върху киназата ABL1. Сходството между тези терапии означава, че мутациите в един регион на киназата могат да направят много лекарства неефективни. С други думи, последователното лечение с TKI може да бъде свързано с повишена лекарствена резистентност и непоносимост.

Проучването ASCEMBL от фаза 3 е проведено при пациенти с + CML-CP, които са били резистентни или непоносими към поне два TKI. В проучването 233 пациенти са разпределени на случаен принцип да получават асциминиб (40 mg два пъти дневно, n=157) или Bosulif (500 mg веднъж дневно, n=76).

Данните показват, че проучването е достигнало основната крайна точка: на 24-та седмица от лечението, в сравнение с групата на Bosulif, основният процент на молекулярен отговор (MMR) в групата на асциминиб е почти удвоен (25,5% срещу 13,2%; и двете рамена p=0,029). Освен това, на 24-та седмица от лечението, пълният процент на цитогенетичен отговор е по-висок в групата на асциминиб в сравнение с групата на Bosulif (CCyR: 40,8% срещу 24,2%), а степента на дълбок молекулярен отговор (DMR) е по-висока: 10,8% в групата на асциминиб 8,9% от пациентите са постигнали MR4 и MR4,5, в сравнение с 5,3% и 1,3% в групата на Bosulif.

Честотата на нежеланите събития от степен 3 (AE) в групата на асиминиб и групата на Bosulif е съответно 50,6% и 60,5%. В групата на асциминиб делът на пациентите, които са прекратили лечението поради нежелани събития, е 5,8%, в сравнение с 21,1% в групата на Bosulif. По подобен начин честотата на нежеланите събития, изискващи прекъсване на дозата и / или коригиране на дозата в групата на асциминиб, е по-ниска от Bosulif (37,8% срещу 60,5%). В края на данните от годишната среща на ASH по-висок дял от пациентите в групата на асциминиб в сравнение с групата на Bosulif все още получават лечение (61,8% срещу 30,3%).

Най-честите нежелани събития от степен ≥3 (честота на> 10%) в групата на асциминиб са тромбоцитопения (17,3%) и неутропения (14,7%), докато групата на Bosulif е повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (14,5%), неутропения (11,8%) и диария (10,5%). Двама пациенти (1,3%) в групата на асциминиб (исхемичен инсулт и артериална емболия) са починали; в групата на Bosulif един (1,3%) пациент (в септичен шок) е починал. Най-честите нежелани събития (всички степени; ≥20%): тромбоцитопения (28,8%) и неутропения (21,8%) в групата на асциминиб, диария (71,1%) и гадене (46,1%) в групата на Bosulif, повишен ALT (27,6 %), повръщане (26,3%), кожен обрив (23,7%), повишена аспартатаминотрансфераза (21,1%), неутропения (21,1%) и тромбоцитопения (18,4%).