Ново поколение тирозин киназен инхибитор репотиниб: обща ремисия 93%!

Партньорът на Zai Lab Повратна точка Therapeutics наскоро обяви целевата противоракова наркотици repotrectinib за регистриране на рак на белия дроб фаза 2 Trident на 21-ва Световната конференция за рак на белия дроб (WCLC) онлайн конференция домакин от Международната асоциация за изследване на рак на белия дроб в 2020 -1 актуализирани средносрочни резултати от проучването. Проучването е проведено при пациенти с ROS1- положителен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), които преди това не са получавали инхибитор на тирозин киназата (TKI- първоначално лечение), и се оценяват ефикасността и безопасността на репотиниб.

Общо 15 пациенти са включени във фаза 2 на проучването. Предварителният анализ на ефикасността показва, че степента на обективен отговор (ORR), потвърдена при оценката на лекаря, е 93% (95% CI: 68- 100); в фаза 1 част (доза, равна на или Потвърдената ORR е 91% (95% CI: 71-99) при 22 пациенти с по- висока от дозата на фаза 2) и фаза 2.

Мохамед Хирманд, главен медицински служител на повратна точка Therapeutics, каза: "Тези актуализирани данни потвърждават, че репотиниб има потенциал да се превърне в най-добрият вариант за лечение за пациенти с ROS1-положителен TKI за първоначално лечение на напреднал недребноклетъчен белодробен рак. Досега, Имаме приблизително 40 пациенти с ROS1-положителни TKI в доза, равна или по-висока от фаза 2 доза са били включени във фаза 1 и фаза 2 части от trident-1 проучване. След нашата актуализация на данните миналия август, броят на записаните пациенти е окуражаващо Ние очакваме среща с тип Б през първата половина на тази година, за да обсъдят следващата стъпка на регистрация на repotrectinib в тази популация."

С използване на 31 декември 2020 г. като краен срок, предварителната временна актуализация на ефикасността на trident-1 проучване включва 22 ROS1-позитивен, TKI-нелекувани пациенти от фаза 1 част от проучването (доза, равна или по- висока от фаза 2 доза) И фаза 2 част е извършена най-малко 2 сканиране след изходно ниво. Ремисията на пациента във фаза 2 на проучването се определя от оценката на лекаря. Средносрочната актуализация на безопасността включва общо 185 пациенти от фаза 1 и фаза 2 части на проучването, като се използват 30 октомври 2020 г. като краен срок.

Сред 15 пациенти, лекувани във фаза 2 частично лечение, 14 пациенти са постигнали потвърдена ORR 93% (95% CI: 68-100). По време на прекъсването на данните, един не-отговор все още е на лечение, състоянието му е стабилно, а обемът на тумора е намален с 13%. Освен това от 14-те пациенти, които са постигнали частична ремисия (PR) на датата на прекъсване на данните, 1 случай е потвърдена пълна ремисия (CR).

Продължителността на ремисията е 1,3+ до 7,4 + месеца, продължителността на лечението е 3,7+ до 10,9+ месеца и 14 от 15 пациенти все още са на лечение. От крайната дата, друг пациент (не е включен в потвърденото изчисление на ORR) има непотвърдена частичен отговор и получава лечение и чака изследване на диагнозата. Предходният срок за данните за актуализацията на двуфазни на дружеството е 10 юли 2020 г. Потвърден ORR е 86% (95% CI: 42-100).

От 22 пациенти, групирани от фаза 1 част и фаза 2 част, 20 случая са в ремисия, и потвърден ORR е 91% (95% CI: 71- 99). При 7 пациенти, които са получили частични дози, равни или по-високи от частичните дози от фаза 2, продължителността на лечението е 10, 9 до 37, 3 месеца, с медиана 30,9 месеца. Сред тях времето на лечение на 4 пациенти надвишава 30 месеца.

Като цяло, repotrectinib се понася добре при 185 пациенти, лекувани в част 1 и фаза 2 на проучването. Нежеланите събития (ТЕА) по време на лечението, открити при повече от 15% от пациентите, са били замаяност (58%), дисфагия (43%), запек (32%), диспнея (31%), умора (27%), Парестезии (25%), анемия (22%), гадене (20%) и мускулна слабост (16%). 4 случая (2%) 3-та степен на замаяност, нито едно от замайването не доведе до преустановяване на лекарството. Рядко се наблюдават промени в дозата, причинени от TEAE, включително 18% водещи до намаляване на дозата и 9% водещи до прекратяване на лечението. Нежеланите реакции, свързани с лечението (TRAE), са били предимно степен 1 или 2, без степен 4 или 5.

Химичната структура на репотиниб (източник на картина: selleckchem.com)

Repotrectinib е ново поколение тирозин киназен инхибитор (TKI) в процес на изследване, което може ефективно да се насочи към ROS1 и TRK A / B / C (кодирани от NTRK1/ 2/3 ге). За тези, които не са използвали ТКИ лечение или имат пациенти, които са използвали терапия с ТКИ, имат терапевтичен потенциал. В Greater Китай, има повече от 700,000 новодиагностицирани пациенти с рак на белия дроб всяка година. Като онкогенна промяна на генни шофиране, ROS1 пренареждане представлява около 2%-3% от пациентите с напреднала NSCLC, и NTRK генни синтези представляват около 0.5% от пациентите с други напреднали солидни тумори.

През юли 2020 г. Зай Лаб и Повратна точка терапевти подписват лицензионно споразумение за изключителен лиценз за насърчаване на развитието и комерсиализацията на репоценция в Голям Китай (континентален Китай, Хонконг, Макао и Тайван). Съгласно условията на споразумението, Зай Лаб ще получи изключителното право да развива и комерсиализира repotrectinib в Голям Китай, и повратна точка Therapeutics ще получат пари в брой от US $ 25 милион и е допустимо за потенциално развитие и развитие на до $ 151 милион. Регистрация и плащания по етап на събитието въз основа на продажбите. Освен това, Зай Лаб ще плати повратните приходи въз основа на годишните нетни продажби на репобритиниб в Голям Китай.

Според съобщението по това време, Зай Лаб ще стартира повече изследователски центрове за проучването на регистрацията на репотиниб trident-1. В момента проучването набира ROS1-позитивен напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) пациенти и NTRK генно сливане положителни солидни туморни пациенти в 11 страни и региони.

Данните от фаза I на проучването Trident-1 към 22 юли, 2019 показва, че ефикасността на репотиниб при пациенти с ROS1- положителен авансирал НДКБД, които не са получавали преди това лечение с ТКИ, ще направи потенциала да се превърне в продукт с най- добра в класа си: общата честота на ремисия (ORR) достига 91%, медианата на продължителността на отговора (DOR) е 23,1 месеца, медианната преживяемост без прогресия (PFS) е била 24, 6 месеца и като цяло се понася добре.

Понастоящем в Китай има само една одобрена целева терапия за пациенти с напреднал ROS1-положителен рак на белия дроб - кризотиниб (Xalkori, Pfizer продукт). Въпреки че лекарството има определен ефект, пациентите неизбежно ще развият резистентност. Все още има голяма незадоволена необходимост от лечение на ros1-позитивни пациенти с рак на белия дроб. Предварителните данни за репотректиниб показват добра ефикасност и безопасност. Ако е одобрен, репотректиниб може да се превърне в едно от стандартните лечения за пациенти с ROS1-положителен авансирал НДБДв в Китай.