Новият сърдечен миозинов активатор на Amgen, omecamtiv mecarbil, достигна основната съставна крайна точка за ефикасност във фаза 3 клинични изпитвания!

Amgen и неговите партньори Cytokinetics и Servier наскоро обявиха основните резултати от ключовото фаза 3 клинично проучване GALACTIC-HF на omecamtiv mecarbil при лечението на хронична сърдечна недостатъчност на научната среща на Американската сърдечна асоциация (AHA) 2020. Свързани резултати също бяха публикувани в" New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil е нов тип селективен сърдечен миозинов активатор, предназначен да насочи директно към контракционния механизъм на сърцето. В момента се разработва omecamtiv mecarbil за лечение на хронична сърдечна недостатъчност (HFrEF) с намалена фракция на изтласкване. През май тази година американската FDA предостави бърза квалификация (FTD) за омекамтив мекарбил за лечение на HFrEF.

GALACTIC-HF е едно от най-големите досега проучвания за сърдечно-съдови резултати в фаза III, проведени в областта на лечението на сърдечна недостатъчност. В него са включени 8 256 пациенти с HFrEF, получаващи стандартно лечение в 35 страни. Тези пациенти бяха Нюйоркска сърдечна асоциация (NYHA) степен II-IV, фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF) ≤35%, повишен натриуретичен пептид и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност по време на включването в проучването или хоспитализация или прием поради до сърдечна недостатъчност в рамките на една година преди скрининг спешното отделение. Целта на проучването е да се оцени дали добавянето на омекамтив мекарбил към стандартните грижи може да намали риска от събития на сърдечна недостатъчност (хоспитализация на сърдечна недостатъчност и друго спешно лечение за сърдечна недостатъчност) и сърдечно-съдова (CV) смърт при пациенти с HFrEF.

Резултатите показват, че omecamtiv mecarbil е достигнал основната съставна крайна точка за ефикасност: след средно проследяване от 21,8 месеца при пациенти, получаващи стандартни грижи, omecamtiv mecarbil намалява сърдечно-съдовата (CV) смърт или сърдечна недостатъчност (сърдечна недостатъчност) в сравнение с плацебо. Рискът от първичната съставна крайна точка на хоспитализация или друго спешно лечение за сърдечна недостатъчност е статистически значимо намален (HR=0,92; 95% CI: 0. 86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) от пациентите в групата за лечение с омекамив мекарбил са имали първото първично събитие в сравнение с 39,1% (n=1607/4112) в групата на плацебо. Когато се наблюдава този ефект, няма данни за повишени исхемични събития на миокарда, камерни аритмии, сърдечно-съдови или смъртни случаи от всички причини.

Сред най-обширните и разнообразни пациенти, включени в съвременни проучвания за сърдечна недостатъчност, беше забелязано, че съставният риск от сърдечна недостатъчност или сърдечно-съдова смърт е статистически значително намален, докато общата честота на нежеланите събития във всяка лекувана група очевидно не е небалансирана. Проучването GALACTIC-HF включва стационарни и амбулаторни пациенти, а делът на пациентите със средни до тежки симптоми на сърдечна недостатъчност и ниска фракция на изтласкване, систолично кръвно налягане и бъбречна функция е по-висок.

Не се наблюдава намаляване във времето до вторичната крайна точка на смъртта от CV. 808 пациенти (19,6%) в групата за лечение с омекамив мекарбил и 798 пациенти (19,4%) в групата на плацебо са починали от сърдечно-съдови заболявания (HR=1,01; 95% CI: 0,92-1,11; p=0. 86) . Според процедурата за многократен контролен тест и рандомизирана настройка, промяната в общия резултат на симптомите на KCCQ от изходната инспекция до 24-та седмица (средна разлика при стационарни пациенти [95% CI]: 2,50 [0,54, 4,46], средна разлика при амбулаторни пациенти: -0,46 [ -1.40,0.48], комбиниран p=0.028), не е достигнал прага на статистическа значимост (P=0.002) в предварително зададения анализ. Според предварително уточнения статистически анализ не са достигнати други вторични крайни точки.

В повечето предварително определени подгрупи ефикасността на omecamtiv mecarbil е постоянна и при пациенти с ниска фракция на изтласкване на лявата камера има потенциално по-голям терапевтичен ефект (LVEF≤28%, n=GG gt; 4000, HR=0.84; 95 % CI: 0,77, 0,92; взаимодействие p=0,003). В сравнение с плацебо, omecamtiv mecarbil също значително намалява концентрацията на NT-proBNP с 10% (95% CI: 6-14%) на 24-та седмица.

В проучването GALACTIC-HF, общата безопасност на omecamtiv mecarbil изглежда е в съответствие с данните от предишни изпитвания. Нежеланите събития от изследваното лекарство и прекратяването на лечението са балансирани между лекуваните групи. Като цяло, общата честота на миокардна исхемия, камерна аритмия и смърт е подобна в групата на лечение и групата на плацебо. В допълнение, не е имало значителна разлика в систоличните промени в кръвното налягане между групата на omecamtiv mecarbil и групата на плацебо в началото и на 24 или 48 седмици. В тези две времеви точки, в сравнение с групата на плацебо, пациентите в групата на омекамив мекарбил са имали лек, но значителен спад в сърдечната честота. В сравнение с групата на плацебо, средната концентрация на сърдечен тропонин I в групата на омекамтив мекарбил се е увеличила с 4 ng / L спрямо изходното ниво (95% CI: 3-5; границата на откриване е 6 ng / L).

Джон Теерлинк, председател на изпълнителния комитет на клиничното изпитване GALACTIC-HF, професор по медицина в Калифорнийския университет в Сан Франциско и директор на сърдечна недостатъчност в Медицинския център за ветераните в Сан Франциско, каза: „Тъй като глобалното население продължава до възрастта сърдечната недостатъчност все още е все по-сериозен клиничен проблем. Финансова тежест. Резултатите от проучването GALACTIC-HF показват, че като селективен сърдечен миозинов активатор, omecamtiv mecarbil може значително да подобри прогнозата на пациентите. Резултатите показват също, че сърдечната сила от голяма предварително определена подгрупа със силно намалена контрактилна функция Пациентите с неуспех могат да се възползват повече от това ново изследвано лекарство и това наблюдение е в съответствие с основния фармакологичен ефект на лекарството при повишаване на сърдечната функция."

Д-р Фади И. Малик, изпълнителен вицепрезидент по изследвания и развитие на цитокинетиката, каза: „GALACTIC-HF е ключово клинично изпитване. Ние сме много доволни, че той включва най-обширните болнични и амбулаторни пациенти в съвременни проучвания за сърдечна недостатъчност. Omecamtiv mecarbil Общата първична крайна точка за ефикасност показва положителен ефект и е особено полезна за пациенти с намалена фракция на изтласкване, без небалансирана обща честота на нежелани събития. Очакваме с нетърпение да продължим да обсъждаме следващите стъпки на проекта с Amgen. Определете посоката на бъдещото развитие."

omecamtiv mecarbil молекулярна структура

Сърдечната недостатъчност е сериозно заболяване, което засяга повече от 26 милиона души по света и около половината от тях имат намалена функция на лявата камера. Болестта е основната причина за хоспитализация и реадмисия за хора на 65 и повече години. Въпреки широкото използване на стандартното лечение и напредъка в грижите, прогнозата на пациентите със сърдечна недостатъчност остава лоша. Смята се, че около една пета от хората на възраст над 40 години са изложени на риск от сърдечна недостатъчност и около половината от пациентите с диагноза сърдечна недостатъчност ще умрат в рамките на 5 години от първоначалната си хоспитализация.

Omecamtiv mecarbil е нов, селективен, сърдечен миозинов активатор, който се свързва с каталитичния домен на миозина. Предклиничните проучвания показват, че миокардният миозинов активатор може да увеличи контрактилитета на миокарда, без да влияе на вътреклетъчната концентрация на калций в миокардните клетки или консумацията на кислород в миокарда. Сърдечният миозин е цитоскелетен двигателен протеин в кардиомиоцитите, който е пряко отговорен за превръщането на химическата енергия в механична сила, която причинява миокардното свиване.

В момента omecamtiv mecarbil разработва лечение на сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF) в сътрудничество с Amgen и Cytokinetics, с финансиране и стратегическа подкрепа от Servier. Екипът провежда цялостен проект за клинично развитие на фаза III, който включва две проучвания фаза III: (1) проучване GALACTIC-HF, което оценява ефектите на омекамив мекарбил и плацебо върху сърдечно-съдовите резултати на пациентите; (2) METEORIC -HF проучване за оценка на ефекта на omecamtiv mecarbil и плацебо върху тренировъчния капацитет на пациентите (оценява се чрез тестове за кардиопулмонални упражнения).