По-добре от босутиниб на Pfizer, Novartis пероралната терапия за левкемия достигна основната крайна точка във фаза 3 клинични изпитвания

На 26 август Novartis обяви, че неговата изследователска терапия асциминиб (ABL001) в сравнение с Pfizer босутиниб (BOSULIF) ще лекува пациенти с хронична миелоидна левкемия с положителна хромозомна филаделфия (Ph + CML-CP) в хронична фаза на 24 седмици. Скоростта на първичен молекулярен отговор (MMR) има статистически значимо предимство. Предварителният анализ на фаза 3 клинично проучване ASCEMBL достигна основната крайна точка. Това прави Novartis по-надежда да спечели ново одобрение на лекарството, за да се справи с развитието на лекарствена резистентност и непоносимост в многолинейното лечение на хронична миелоидна левкемия (ХМЛ).

ASCEMBL е многоцентрово, отворено, рандомизирано клинично проучване фаза 3, което има за цел да сравнява терапевтичните ефекти на пероралната терапия асциминиб и босутиниб върху възрастни пациенти с хронична фаза Ph + CML-CP. В проучването са наети 234 пациенти с ХМЛ, които са били лекувани с два или повече инхибитора на тирозин киназата (TKI), включително тези, които са се провалили или са били непоносими към скорошно лечение с TKI. Пациентите бяха разделени на случаен принцип на асциминиб или босутиниб перорално веднъж дневно. На 24 седмици изследователите оценяват намаляването на броя на BCR-ABL гените в кръвта на пациента' за определяне на MMR.

Novartis не сподели по-конкретни данни, но планира да предостави данните от изпитванията на предстоящата медицинска конференция и агенции за регулиране на наркотиците. Американската FDA предостави бърза квалификация за asciminib. През юни тази година изпълнителният директор на Novartis Вас Нарасимхан заяви, че очаква да подаде заявление за одобрение на лекарството през първото тримесечие на 2021 година.

Понастоящем лекарите могат да избират между Gleevec и Tasigna на Novartis, както и конкурентни лекарства от BMS и Pfizer за лечение на пациенти с Ph + CML-CP. Повечето пациенти са все още живи след 10 години лечение, но прогресията на заболяването все още е неизбежна. рискове от. Въпреки че пациентите, които са резистентни към първоначалното лечение, могат да преминат към друг TKI, много одобрени терапии са насочени към същото място на свързване на АТР върху киназата ABL1. Сходството между тези терапии означава, че мутациите в един регион на киназата могат да направят множество лекарства неефективни. Novartis развива асциминиб повече надежди, че той може да запълни празнината в настоящите подходи за лечение.

Асциминиб е алостеричен инхибитор, който се свързва с миристоиловото място на BCR-ABL1 протеин. BCR-ABL е синтезен ген, образуван от онкогена c-ABL върху човешка хромозома 9 и клъстерната област на точките на прекъсване на хромозома 22. Образуването на BCR-ABL ще продължи да активира съответните тирозин кинази и да причини анормална клетъчна пролиферация, която е важна цел за лечението на ХМЛ. Обаче, тъй като първото лекарство с малка молекула иматиниб (иматиниб), насочено към BCR-ABL, беше пуснато през 2001 г., в неговата мишена бяха открити повече от дузина мутации като T315I и се разви резистентност към лекарството. Инхибиторите от второ поколение дазатиниб и нилотиниб имат по-добра ефикасност и са ефективни срещу повечето мутации, но все още са неефективни срещу мутации T315I. Новото поколение BCR-ABL инхибитор босутиниб все още е неефективно срещу мутацията T315I и ще причини нови мутации.

Асциминиб се различава от одобрените понастоящем ABL1 киназни инхибитори, тъй като не се свързва с ATP свързващото място на киназата, но действа като алостеричен инхибитор, свързващ се с празен джоб на място в киназния домейн. Джобът обикновено се заема от миристоилирания N-край на ABL1 (вижте фигурата по-долу). Чрез свързване с мястото на миристоил, лекарството може да имитира ефекта на миристат и да възстанови инхибирането на киназната активност. Поради уникалната конформация на миристоиловия джоб, асциминиб има само висока селективност за ABL1 (и вероятно ABL2 киназа) и е насочен както към естествения, така и към мутантния BCR-ABL1, включително мутанта T315I.

Предишно предишно проучване показа, че асциминиб е активен при пациенти с ХМЛ, които преди това са били резистентни към TKI или имат неприемливи странични ефекти и са получили голям брой лечения (включително пациенти, които не са се справили с лечението с понатиниб и имат мутации T315I). В допълнение, асциминиб, комбиниран с иматиниб, показва обещаваща първоначална ефикасност при пациенти с ХМЛ, които преди това са били лекувани с две или повече TKI и са развили резистентност или непоносимост, и има добра безопасност и поносимост.

През първата половина на тази година Novartis Tasigna постигна близо 1 милиард долара продажби, а Gleevec постигна 617 милиона долара приходи. Pfizer Bosulif също е реализирал продажби от $ 213 милиона през първата половина на тази година, което е увеличение от 20% спрямо същия период на 2019 г. Тези данни показват, че търсенето на пазара на CML все още е неудовлетворено. Понастоящем Asciminib се подлага на множество клинични проучвания с надеждата да помогне на пациентите с многоредова терапия в ХМЛ. Ако Novartis може да пусне лекарството като изгодна възможност за лечение от първа линия, тогава бизнес възможностите ще бъдат значително увеличени.