Bluebird Bio Skysona е на път да бъде одобрен: първата генна терапия за лечение на церебрална надбъбречната левкодистрофия (CALD)!

Bluebird Bio наскоро обяви, че Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата (EMA) издаде положително становище за преглед, препоръчващо одобрение на Skysona (еливалдоген автотемсел, Lenti-D), която е еднократна Секс генна терапия се използва за лечение на пациенти под 18-годишна възраст, които носят ABCD1 генни мутации, нямат hLA-съвпада брат или сестра хематопоетични стволови клетки (HSC) донори, и ранна церебрална адренолеукодистрофия (CALD). През юли 2018 г. EMA предостави Приоритетна квалификация за наркотици на Skysona (PRIME) за лечение на CALD, и преди това е предоставила квалификация за лекарства сираци (ODD).

Сега становищата на CHMP ще бъдат представени на Европейската комисия (ЕО) за преглед, който обикновено взема окончателно решение за преглед в рамките на следващите 2 месеца. Ако бъде одобрена, Skysona ще стане първата и единствена еднократна генна терапия за CALD. CALD е рядко невродегенеративно заболяване, което се случва в детството, което може да доведе до прогресивна и необратима неврологична загуба и смърт.

Ричард Колвин, главен медицински директор на Bluebird Bio, заяви: "Целта на лечението на Skysona е да се стабилизира прогресирането на заболяването при деца с CALD без съответстващ брат или сестра HSC донор, за да се предотврати по-нататъшен неврологични спад и подобряване на степента на оцеляване на тези млади пациенти. Това положително становище на CHMP бележи първата препоръка за регулаторно одобрение за всяка генна терапия с CALD, Приближавайки ни до въвеждането на еднократно, дълготрайно лечение на пазара, което може да стабилизира неврологичните заболявания, като същевременно намали алогенните стволови клетки Рискът от тежки имунни усложнения, свързани с трансплантацията (allo-HSCT), е единствената възможност за лечение на деца с това опустошително заболяване. Заедно с общността на ALD и клиничните изследователи всички сме оптимисти, че има нова надежда Тя може да бъде предложена на пациенти с CALD скоро."

CALD (кликнете върху картината, за да видите по-голяма картина, картината идва от литературата: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Надбъбречната левкодистрофия (ALD) е рядко Свързано с X метаболитно разстройство, което засяга главно мъжете; в световен мащаб се оценява, че едно на всеки 21 000 мъжки новородени се диагностицира с ALD. Това заболяване се причинява от мутации в гена ABCD1, което влияе върху производството на надбъбречен левкодистрофин (АЛДП) и впоследствие води до токсично натрупване на много дълги верижни мастни киселини (VLCFA), главно в надбъбречните жлези и бялата материя на мозъка и гръбначния мозък. Около 40% от момчетата с ALD ще развият CALD, което е най-тежката форма на ALD.

CALD е прогресивно и необратимо невродегенеративно заболяване, което включва унищожаването на миелин, който е защитната обвивка на нервните клетки в мозъка, отговорни за мисленето и мускулния контрол. Симптомите на CALD обикновено се появяват в детството (медиана на възрастта 7 години). Когнитивната функция на пациентите и физическата функция спадат бързо и постепенно. Без лечение близо половината от пациентите ще умрат в рамките на 5 години от началото на симптомите.

Skysona е еднократна генна терапия, която използва Lenti-D лещивирален вектор (LVV) за ин витро трансдукция и добавя функционално копие на гена ABCD1 към собствените хематопоетични стволови клетки на пациента (HSC). Добавянето на функционалния ген ABCD1 може да произвежда ALD протеин в тялото на пациента, за което се смята, че помага за разлагането на VLCFA. Целта на лечението с Skysona е да стабилизира прогресия на CALD, като по този начин запазва неврологичната функция колкото е възможно повече, включително запазване на двигателната функция и комуникационните умения. Важно е, че при Skysona няма нужда да се получава донор HSC от друго лице.

Положителното мнение за преглед на CHMP се основава на данните за ефикасността и безопасността на проучване Фаза 2/3 Starbeam (ALD-02). Всички пациенти, завършили проучването ALD-102, както и тези, които ще завършат друго проучване фаза 3 (ALD-104), ще бъдат задължени да участват в дългосрочното последващо проучване (LTF-304).

Първичната крайна точка за ефикасност на основното проучване ALD-102 е преживяемостта в продължение на 2 години след лечението, Няма поява на нито една от 6-те основни дисфункции (MFD), и никаква втора алогенна хемопоетична трансплантация на стволови клетки (allo-HSCT) Или делът на пациентите, на които са дадени спасителни клетки и не са се оттеглили или изгубили последващи действия в рамките на 2 години. Шест MFD са сериозни увреждания, често срещани в CALD и се счита, че имат най-дълбоко въздействие върху способността на пациента да живее самостоятелно: загуба на комуникация, кортикалната слепота, нужда от стомашно хранене, обща инконтиненция, зависимост от инвалидни колички, и пълна загуба на автономна мобилност.

Досега 32 пациенти са получили лечение с Skysona в проучването ALD-102. Към последната дата на отрязване на данните 90% (27/30) от пациентите достигат 24-месечната крайна точка за преживяемост без MFD. Освен това, както беше споменато по-рано, 2 пациенти се оттеглиха от проучването въз основа на преценката на изследователя и един пациент получи бърза прогресия на заболяването в началото на проучването, което доведе до множествена склероза и последваща смърт.

В проучването ALD-102 неврологичният функционален скор (NFS) на 26/28 оценени пациенти се поддържа в ≤1 точка до 24 месеца, а NFS на 24 пациенти остава непроменена, което показва, че неврологичната функция на повечето пациенти е поддържана. Всички пациенти, завършили проучването ALD-102, участват в дългосрочното проследяване на проучването LTF-304. Медианата на времето за проследяване е 38,59 месеца (минимум 13,4 месеца; максимум 82,7 месеца).

В това проучване безопасността/поносимостта на възможностите за лечение (включително мобилизация/афереза, кондициониране и инфузия skysona) отразява основно известните ефекти на мобилизацията/аферезата и кондициониране. Нежеланите реакции на Skysona, наблюдавани при клинични изпитвания, включват вирусен цистит, панцитопения и повръщане.

В клинични проучвания (ALD-102/LTF-304 и ALD-104) при 51 пациенти, които са получили лечение с Skysona, не се съобщава за болест на присадката срещу гостоприемника (GVHD), недостатъчност или отхвърляне на присадката, и свързана с трансплантация смърт (TRM) — Репликация активен леентивирус. В допълнение, няма съобщения за лещовирусни вектор-медиирани инсерционни мутации, водещи до туморогенеза, включително миелодисплазия, левкемия или лимфом, свързани със Skysona. Независимо от това, все още съществува теоретичен риск от злокачествени тумори след лечението със Skysona. Клонално разширение, което води до клонално господство без клинични доказателства за злокачествено заболяване, е установено при някои пациенти, лекувани със Skysona.