Merck tepotinib: първият в света MET инхибитор, има силен ефект при лечение на пациенти с скокове мутации на MET exon 14

Наскоро положителните резултати от ключово проучване VISION фаза II с едно рамо (NCT02864992), оценяващо целевото противораково лекарство тепотиниб на Merck KGaA&# 39 при лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), бяха публикувани в New England Journal на медицината (NEJM). Тепотиниб е високоселективен MET инхибитор за лечение на пациенти с метастатичен NSCLC, чиито тумори имат мутации, които причиняват пропускане на екзон 14 от гена MET (METex14).

По отношение на надзора, тепотинибът е одобрен в Япония през март тази година и се превърна в първия' първи перорален MET инхибитор. Неговите показания са: лечение на нерезектабилни, напреднали или рецидивиращи пациенти с НДКБК с пропускане на промени в METex14. Понастоящем тепотинибът е в процес на приоритетно преразглеждане от FDA на САЩ и преди това е получил пробивно лекарствено обозначение (BTD).

Химичната структура на тепотиниб (източник на снимката: chemicalbook.com)

При пациенти с NSCLC мутациите на мястото на снаждане се срещат в около 3-4%, което води до загуба на транскрипция в екзон 14 на гена на онкогенен двигател MET. Проучването VISION оценява ефикасността и безопасността на тепотиниб при тази популация пациенти. В проучването пациентите с напреднал или метастатичен NSCLC, за които е потвърдено, че пропускат промени в METex14, са получавали монотерапия с тепотиниб (500 mg веднъж дневно). Първичната крайна точка е процентът на обективния отговор (ORR) при пациенти, които са били подложени на независим преглед и са били проследявани най-малко 9 месеца. Скоростта на ремисия беше анализирана въз основа на това дали течната биопсия (LBx) или тъканната биопсия (TBx) откриват METex14 пропускане на промени.

Към 1 януари 2020 г. общо 152 пациенти са получавали лечение с тепотиниб и 99 пациенти са били проследявани поне 9 месеца. В комбинираната група за биопсия (LBx или TBx) ORR, определена от оценката на независимия преглед, е 46% (95% CI: 36-57), а средната продължителност на отговора (DOR) е 11,1 месеца (95% CI: 7,2 -NE). Сред 66 пациенти в групата за биопсия на LBx ORR е 48% (95% CI: 36-61), а при 60 пациенти в групата на TBx биопсия ORR е 50% (95% CI: 37-63), и имаше 27 пациенти Положителни резултати бяха получени въз основа на 2 метода за биопсия.

Изследователят оценява и определя ORR на 56% (95% CI: 45-66), а степента на ремисия е подобна, независимо от предишното лечение на напреднал или метастатичен рак на белия дроб. В това проучване изследователят смята, че честотата на нежеланите събития от степен 3, свързани с лечението с тепотиниб, е 28%, включително периферен оток (7%). Нежеланите събития доведоха до трайно спиране на лечението с тепотиниб при 11% от пациентите.

В световен мащаб ракът на белия дроб е най-често срещаният вид рак и водещата причина за смъртност от рак, с 2 милиона диагнози и 1,7 милиона смъртни случая всяка година. Промени в сигналния път на MET (включително пропускане на мутации в MET exon 14 и амплификация на MET) са открити при много видове рак, включително NSCLC, които са свързани с туморно агресивно поведение и лоша клинична прогноза. Изчислено е, че промени в сигналния път на MET се появяват при 3-5% от пациентите с NSCLC.

Тепотиниб е перорален инхибитор на MET киназа, открит в Merck. Той може силно и силно селективно да инхибира MET (генни) промени, включително мутация на скок на MET exon 14, амплификация на MET или свръхекспресия на MET протеин. Онкогенният сигнал на MET има потенциал да подобри прогнозата на пациенти с агресивни тумори, носещи тези специфични MET промени. В допълнение към NSCLC, Merck също активно оценява тепотиниб в комбинация с нови терапии за други туморни индикации.

През май тази година Novartis' MET инхибиторът Tabrecta (капматиниб) получи ускорено одобрение от FDA на САЩ за лечение на метастатични пациенти с NSCLC с скачащи мутации на METex14, включително пациенти от първа линия (наивни) и лекувани преди това (лекувани) пациенти, независимо от вида на предишното лечение.

Струва си да се спомене, че Tabrecta е първото лечение, одобрено от FDA на САЩ за METex14 мутационен метастатичен NSCLC. В клиничните проучвания общата честота на отговор (ORR) на Tabrecta при нелекувани и лекувани пациенти с METex14 мутации е била съответно 68% и 41%.

В Китай, в края на юли тази година, инхибиторът на MET на Hutchison Medicine саволитиниб беше включен в приоритетния преглед от Националната администрация по храните и лекарствата. Лекарството се използва за лечение на пациенти с NSCLC с пропускане на METex14 промени. Това е първото ново приложение на лекарството за Volitinib в света и първото ново приложение на лекарството за селективни MET инхибитори в Китай.

Данните от клинично проучване фаза II (NCT02897479), обявено на годишната среща на ASCO през 2020 г., показват, че при пациенти с оценяваща ефикасност на волинитиниб при лечението на NETLC мутация на METex14 пропускаща мутация, степента на обективен отговор (ORR) е 49,2% и заболяването контролна честота (DCR)) е 93,4%, а продължителността на ремисия (DOR) е 9,6 месеца.