Американската FDA одобрява RET инхибитора Gavreto за лечение на RET сливен положителен рак на белия дроб

Партньорът на CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines наскоро обяви, че Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) е одобрила прецизно онкологично лекарство, инхибитор на RET киназа Gavreto (пралсетиниб), за лечение на RET положително сливане, потвърдено от одобрения от FDA метод за тестване на възрастни пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

На същия ден FDA прие и приложението за ново лекарство (NDA) на Gavreto&за лечение на RET-мутантно-медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC) и RET-позитивен рак на щитовидната жлеза, което ще бъде прегледано чрез реалния пилотен проект за временен преглед на онкологията (RTOR). FDA е предоставила това преразглеждане на приоритет за NDA, а целевата дата на Закона за таксите за потребителите на лекарства (PDUFA) е 28 февруари 2021 г.

Струва си да се спомене, че Gavreto е единствената RET насочена терапия, която се приема перорално веднъж дневно и е показала дълготрайна ефикасност и висока степен на пълна ремисия при пациенти с RET позитивно NSCLC. Одобрението се основава на данни за туморен отговор от проучване Фаза I / II ARROW. Резултатите показват, че независимо от партньора по RET сливане или от засягането на централната нервна система, Gavreto е ефективен при пациенти с RET позитивно сливане NSCLC и някои пациенти са постигнали пълна ремисия.

Според споразумението за сътрудничество с Roche, Blueprint и Roche' s Genentech ще комерсиализират Gavreto съвместно на американския пазар. През юли тази година двете страни подписаха споразумение за лиценз и сътрудничество за 1,7 милиарда долара. Roche получи изключителните права на Gavreto извън Съединените щати (с изключение на Голям Китай) и правата за съвместна комерсиализация на пазара в САЩ. CStone Pharmaceuticals притежава изключителния лиценз на Gavreto в Голям Китай.

Gavreto е орална RET насочена терапия веднъж дневно, разработена и разработена от Blueprint Medicines. Той може селективно и силно да инхибира промените в RET (сливания и мутации, включително прогнозирани мутации на лекарствена резистентност), които причиняват различни видове рак, включително приблизително 1 -2% от пациентите с NSCLC. В момента RET е един от седемте биомаркери на NSCLC, които могат да бъдат насочени към одобрени от FDA прецизни онкологични лекарства.

Gavreto е таблетка от 100 mg, а препоръчителната начална доза е 400 mg веднъж дневно. RET тестването на биомаркери е единственият начин да се установи дали пациентите с метастатичен NSCLC са допустими за лечение с Gavreto. Сливанията на RET могат да бъдат идентифицирани чрез наличните методи за откриване на биомаркери, включително секвениране от следващо поколение на туморната тъкан или течните биопсии. В теста ARROW се използва последователност от следващо поколение, FISH или други методи за откриване на RET сливане.

Въз основа на данните за ремисия на тумора от проучване Фаза I / II ARROW, Гаврето получи ускорено одобрение от FDA. Постоянното одобрение за лекарството' индикациите ще зависят от проверката и описанието на клиничните ползи при потвърждаващи клинични изпитвания. В това проучване пациентите с RET-позитивен за сливане NSCLC получават Gavreto 400 mg веднъж дневно. Данните показват: (1) Сред 87 пациенти, получили платиносъдържаща химиотерапия, степента на обективен отговор (ORR) е 57% (95% CI: 46-68%), пълният процент на отговор (CR) е 5,7%, и Битовата продължителност на отговора (DOR) все още не е достигната (95% CI: 15,2 месеца, не може да се оцени). (2) Сред 27 новолекувани пациенти, които не са получавали платиносъдържаща химиотерапия, ORR е 70% (95% CI: 50-86%), CR е 11%, а медианата на DOR е 9,0 месеца (95% CI: 6,3 месеца, не може да се изчисли). Етикетът на лекарството на Gavreto съдържа предупреждения и предпазни мерки по отношение на интерстициална белодробна болест / пневмония, хипертония, чернодробна токсичност, кръвоизливи, риск от нарушено заздравяване на рани и риск от ембрио-фетална токсичност.

Молекулярната структура на пралсетиниб (източник на снимката: aobious.com)

RET-активираните сливания и мутации са ключови двигатели на болестта за много видове рак, включително NSCLC и MTC. Сливането на RET включва около 1-2% от пациентите с NSCLC, около 10-20% от пациентите с папиларен карцином на щитовидната жлеза (PTC), а RET мутациите включват около 90% от пациентите с напреднал MTC. В допълнение, нискочестотни промени в RET са наблюдавани и при колоректален рак, рак на гърдата, рак на панкреаса и други видове рак, а RET сливане е наблюдавано и при пациенти с резистентни към лекарства, EGFR-мутант NSCLC.

пралсетиниб е проектиран от изследователския екип на Blueprint Medicines въз основа на неговата собствена библиотека от съединения. В предклинични проучвания пралсетиниб винаги е показвал суб-наномоларни титри срещу най-честите сливания на RET гени, активиращи мутации и мутации на резистентност. В допълнение, селективността на пралсетиниб за RET е значително подобрена в сравнение с одобрените мултинакиназни инхибитори. Сред тях ефективността на пралсетиниб е повече от 90 пъти по-висока от тази на VEGFR2. Чрез инхибиране на първични и вторични мутации, пралсетиниб се очаква да преодолее и предотврати появата на клинична лекарствена резистентност. Този метод на лечение се очаква да постигне дълготрайна клинична ремисия при пациенти с различни варианти на RET и има добра безопасност.

Струва си да се спомене, че Eli Lilly Retevmo (селперкатиниб) е първият одобрен RET инхибитор. Лекарството е разработено от онкологичната компания Loxo Oncology под ръководството на Eli Lilly и е одобрено от FDA на САЩ през май тази година. Използва се за лечение на пациенти с три вида тумори с генетични промени (мутации или сливания) в гена RET: недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC), други видове рак на щитовидната жлеза.

По отношение на лекарствата, Retevmo се приема през устата два пъти дневно, със или без храна. Retevmo е първото терапевтично лекарство, одобрено специално за пациенти с рак, носещи RET генетични промени. Лекарството е подходящо за лечение на: (1) Възрастни пациенти с напреднал или метастатичен NSCLC; (2) Пациенти с напреднал или метастатичен MTC, които са на възраст над 12 години и се нуждаят от системно лечение; (3) са на възраст над 12 години и се нуждаят от системно лечение и са радиоактивни пациенти с напреднал RET сливен положителен рак на щитовидната жлеза, които са спрели да реагират на йодна терапия или не са подходящи за терапия с радиоактивен йод. Особено си струва да се спомене, че до 50% от пациентите с RET, позитивни за NSCLC, могат да имат туморни метастази в мозъка. Сред пациентите с изходни метастази в мозъка Retevmo показва силен ефект с интракраниална ремисия (CNS-ORR) до 91% (n=10/11).