Клиничен успех на PPARδ агонист селаделпар фаза III!

CymaBay Therapeutics е биофармацевтична компания в клинична фаза, посветена на разработването на иновативни терапии за чернодробни заболявания и хронични заболявания с крайно несъответстващи медицински нужди. Наскоро компанията обяви положителните резултати от най-добрите резултати от фаза III ENHANCE проучване, оценяващо селаделпар при лечението на първичен жлъчен холангит (PBC).

Seladelpar е мощен и селективен пероксизом пролифератор, активиран рецепторен делта (PPAR delta) агонист, който показва антихолестоза и противовъзпалителни ефекти в клинични проучвания за лечението на PBC. Данните от проучването ENHANCE потвърждават, че seladelpar има бързо начало, значителна ефикасност, безопасност и поносимост към добре. Той може бързо и значително да намали нивата на серумната алкална фосфатаза (ALP), има значителни противовъзпалителни ефекти и може бързо и значително да намали симптомите на сърбеж. Тези резултати подкрепят потенциала на seladelpar да се превърне в най-добрия клас и пробив на лечение за PBC.

Sujal Shah, изпълнителен директор и президент на CymaBay Therapeutics, заяви: „Ние сме много развълнувани от безопасността и ефективността на seladelpar при пациенти с PBC. Въпреки че проучването ENHANCE е прекратено рано преди края на 52-седмичния период на лечение, 12 и 26 седмици Данните от най-горната линия на пациента показват, че seladelpar има силни анти-холестаза, противовъзпалителни и антипрутични активности. Тези резултати потвърждават резултатите, които наблюдавахме при откритото проучване на фаза II и помагат за укрепване на нашето доверие в нашето рестартиране В проучването PBC Phase III, seladelpar беше използван като ново лечение за справяне с критичните неудовлетворени нужди на пациентите. Бихме искали да благодарим на всички пациенти и изследователи, които участваха в проучването ENHANCE и продължихме да подкрепяме нашите усилия."

PBC (Източник на изображение: Genfit.com)

ENHANCE е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано глобално проучване, в което са записани общо 265 пациенти с PBC, които имат недостатъчен отговор на урсодеоксихолова киселина (UDCA) (след лечение в продължение на най-малко 12 месеца, серумна алкална фосфатаза [ALP] ≥ 1.67 x горна граница на нормалното [ULN]) или лоша поносимост към UDAC. В проучването тези пациенти с PBC бяха назначени на случаен принцип да получават плацебо, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, перорално веднъж на ден. Основният показател за резултатите от проучването е делът на респондентите, който се определя като: след 52 седмици лечение, пациенти с нива на ALP&<1,67 x="" uln="" и="" понижение="" от="" ≥15%="" от="" изходните="" и="" нормалните="" нива="" на="" общия="">

Тъй като проучването беше прекратено рано и броят на пациентите, достигнали 52-седмичната времева точка, беше малък, основният показател за резултата беше преразгледан до 3-месечния период от време, преди базата данни да бъде заключена и 167 от 265 пациенти достигнаха този период от време . Допълнителен ключов анализ сравнява нормата на нормализиране на ALP и тежестта на сърбежа, оценена чрез Numerical Rating Scale (NRS); те също бяха приспособени към 3-месечния период от време. В началото, средните нива на ALP на плацебо групата, 5 mg група и 10 mg група са съответно 293, 290 и 291 IU / L. Според NRS (0-10) резултат на сърбеж при изходното изследване ≥4 точки, около 30% от пациентите имат умерен до тежък сърбеж. Базовите характеристики бяха балансирани между трите групи, представляващи високо рисковата група пациенти с PBC.

Резултатите показват, че seladelpar достига основния състав на индекса на резултатите и е високо статистически значим: след 3 месеца лечение 78,2% от пациентите в групата от 10 mg (n=55) и 57,1% от пациентите в групата от 5 mg (n=56) постигнат Основният композитен резултат е само 12,5% (p< 0,0001)="" в="" плацебо="" групата="" (n="56)." при="" пациенти,="" лекувани="" със="" seladelpar,="" се="" наблюдава="" бързо,="" зависимо="" от="" дозата="" понижение="" на="" alp="" още="" на="" един="" месец,="" и="" средното="" понижение="" в="" групата="" от="" 10="" mg="" (n="78)," група="" от="" 5="" mg="" (n="78)" и="" групата="" на="" плацебо="" (n="78)" те="" са="" съответно="" 38%,="" 30%="" и="" 2%.="" антихолестатичният="" ефект="" на="" seladelpar="" е="" допълнително="" потвърден.="" 27,3%="" от="" пациентите="" в="" групата="" с="" 10="" mg="" са="" нормализирали="" нивата="" на="" alp="" на="" 3="" месеца,="" в="" сравнение="" с="" 0%="" в="" групата="" на="" плацебо="">< 0,0001).="" на="" 6="" месеца="" тези="" крайни="" точки="" показват="" подобен="" модел,="" но="" по-малко="" пациенти="" достигат="" тази="" точка="" в="">

При пациенти с NRS ≥ 4, seladelpar също показва значително, от дозата намаляване на сърбежа след само 3 месеца лечение в сравнение с плацебо. NRS на сърбеж в групата с 10 mg е намален средно с 3,2 точки от изходната стойност, докато плацебо групата е имала средно намаление от 1,6 точки (p<>

На 3-месечно лечение селаделпар също показва силно противовъзпалително действие. Средната аланин аминотрансфераза (ALT) в групата от 10 mg е намалена със 17%, в сравнение с 3% в плацебо групата (р&<0,05). ефектът="" от="" лечението="" със="" seladelpar="" върху="" γ-глутамилтрансфераза="" (ggt)="" също="" беше="" много="" значителен,="" с="" понижение="" от="" 36%="" в="" групата="" от="" 10="" mg="" и="" 7%="" в="" групата="" на="" плацебо=""><>

Общият билирубин остава стабилен във всички 3 групи. В проучването seladelpar има добра безопасност и поносимост. Нежеланите лекарствени реакции са сходни при групата на селаделпар и в групата на плацебо. Не се наблюдава повишение на ALT степен ≥3.

Молекулна структура на seladelpar (източник на снимка: medchemexpress.cn)

Марлин Майо, професор в Масачузетския технологичен институт в Югозападния медицински център, коментира: „Сърбежът е тревожен симптом на PBC и около 70% от пациентите са изпитали този симптом. За пациенти с умерен до тежък сърбеж, Неговото отрицателно въздействие върху качеството на живот е значително. В този контролиран набор от данни, ефектът на seladelpar за намаляване на сърбежа е осигурил клинично значими ползи за голям брой пациенти, което се провежда при други добре контролирани глобални пациенти с PBC. Тя не е потвърдена в проучването. Тъй като няма признато лечение на холестатичен сърбеж, seladelpar има потенциал да се превърне в пробивна възможност за лечение на пациенти с PBC."

Проф. Д-р Гидиън Хиршфийлд, Университетът в Торонто, каза: „Резултатите от това проучване са вълнуващи и карат пациентите с PBC да се чувстват оптимистично. Данните от това проучване показват, че seladelpar е безопасен и поносим, ​​а неговата ефикасност показва, че seladelpar има потенциал да стане най-добрият в класа сред пациентите с PBC. Най-добрият вариант на лечение. В медицинската индустрия опитът на seladelpar достигна много високо ниво. Вярвам, че изследователите и пациентите ще продължат да подкрепят бъдещите усилия на CymaBay да направят това пробивно терапевтично лекарство най-накрая достъпно за PBC, живеещи навсякъде пациент."

Първичният жлъчен холангит (PBS) е сериозно, животозастрашаващо автоимунно чернодробно заболяване. Характеризира се с нарушен поток на жлъчката (холестаза) и натрупване на токсични жлъчни киселини. Придружен от възпаление и разрушаване на вътречерепните жлъчни пътища, той може да се развие във фиброза, цироза и чернодробна недостатъчност. Други клинични симптоми на PBC включват умора и сърбеж, което може да бъде много инвалидизиращо при някои пациенти. PBC е основно женско заболяване: 1 на всеки 1000 жени над 40 години има PBC.

Seladelpar е мощен, селективен, перорален агонист PPARδ, който се разработва за лечение на чернодробно заболяване PBC и безалкохолен стеатохепатит (NASH). За PBC seladelpar получи обозначение за лекарства сираци от FDA и EMA на САЩ. В допълнение, seladelpar за лечение на PBC също е получил FDA' s Назначение за пробивен наркотик (BTD) и EMA' приоритетно назначение на лекарства (PRIME).