Изследователите са разработили инхибитор на BTK киназа

Наскоро фармацевтичният екип, ръководен от Liu Qingsong и Liu Jing, изследователи от Института по здравеопазване и медицински технологии, Hefei Institute of Material Science, Китайска академия на науките, разработи ново поколение високоселективни и силно активни BTK киназни инхибитори за B- клетъчен неходжкинов лимфом агент CHMFL-BTK-85. Това е още един напредък, постигнат от екипа в изследването на инхибитори на BTK киназа след CHMFL-BTK-01 и CHMFL-BTK-11. Резултатите от свързаните изследвания се публикуват онлайн за предаване на сигнали и целенасочена терапия.

В-клетъчният неходжкинов лимфом е често срещан злокачествен рак, честотата се увеличава с възрастта и степента на преживяемост на пациентите е ниска. Bruton' s тирозин киназа (BTK) е нерецепторна тирозин киназа. Проучванията показват, че свръхекспресията и активирането на BTK киназа е един от основните патогенни фактори, които причиняват този вид рак. Следователно, развитието на силно селективни инхибитори на BTK киназа има важна клинична стойност.

В предварителното изследване изследователският екип разработи серия от инхибитори на BTK киназа с независими права на интелектуална собственост чрез проектиране на лекарства и методи за скрининг с висока производителност, включително CHMFL-BTK-01 и CHMFL-BTK-11, но горните лекарства с малки молекули са недостатъчни секс. Следователно, за да подобри допълнително своята активност, селективност и лекарствена способност, изследователският екип продължи да разработва инхибитор с малка молекула CHMFL-BTK-85 с добра способност за лекарствена способност чрез структурни методи за проектиране на лекарства. Проучванията върху нивата на протеини и клетки показват, че CHMFL-BTK-85 може да постигне селективност между BTK и EGFR, ITK, JAK3, HER2 и други кинази. В сравнение с предлагания на пазара BTK инхибитор ибрутиниб, той може значително да намали инхибиторния ефект върху имунната клетъчно медиирана ADCC.

В експеримента с мишка токсикология, който се прилага непрекъснато в продължение на 14 дни, CHMFL-BTK-85 няма явна токсичност при доза от 800 mg / kg / ден. Тези експериментални резултати допълнително потвърждават, че селективните инхибитори на BTK могат да имат по-висока безопасност при клинични приложения.

По отношение на оценката на ефикасността на лекарството при животни, CHMFL-BTK-85 може значително да инхибира растежа на подкожни ксенотрансплантати на мишки, конструирани от TMD8 клетки в доза от 100 mg / kg / ден, със скорост на инхибиране на тумора (TGI) от 96%, което е Мишият ортотопичен туморен модел, конструиран от REC-1 клетки, може значително да удължи времето за оцеляване на животните.

В момента изследователският екип извършва по-нататъшна предклинична оценка на CHMFL-BTK-85, за да може бързо да популяризира лекарството да навлезе в етап на индустриално развитие. Изследователската работа е подкрепена от Националния научен и технологичен основен проект на&„Основни нови лекарства за създаване на GG“, Националната фондация за естествени науки на Китай, Специалния проект за финансиране на Китайския докторантски фонд и Програмата за ключови изследвания на Frontier Science на Китайската академия на науките.