Darovasertib при лечението на метастатичен увеален меланом (MUM): Едногодишният процент на оцеляване достига 57%!

IDEAYA Biosciences е прецизна онкологична компания, посветена на изследванията и разработването на лекарства, насочени към синтетична леталност. Наскоро компанията обяви данните от текущото клинично изпитване Фаза 1/2 (NCT03947385). Опитът оценява монотерапия с даровасертиб (IDE196) и комбинация с биниметиниб за лечение на солидни тумори, включително метастатичен увеален меланом (MUM) и кожен меланом.

Резултатите показаха, че еднократното лечение с MUM с darovasetib показва силен ефект, с едногодишна честота на преживяемост 57% (исторически данни от 37%) и средна обща преживяемост (OS) от 13,2 месеца (исторически данни от около 7 месеци). В допълнение са наблюдавани два случая на частична ремисия (ORR=22%) при комбинираното лечение на даровасеертиб и биниметиниб, докато данните в миналото са били 0-5%.

Химичната структура на даровасертиб (източник на снимката: selleckchem.com)

Darovasertib е мощен и селективен инхибитор на PKC с малка молекула в клиничния стадий. PKC е протеин киназа, която действа върху Gtpase GNAQ и GNA11. IDEAYA е получила изключителния глобален лиценз за даровасетиб от Novartis. Преди това Novartis проведе клинично изпитване фаза 1 за лечение на MUM.

MUM е вид рак на очите с висока честота на генни мутации GNAQ или GNA11, което води до зависимост от активността на ПКК. Клиничното изпитване от фаза 1, проведено от Novartis, доказа ранната клинична активност и поносимост на darovaseertib. Понастоящем IDEAYA провежда редица клинични проучвания за оценка на монотерапията с даровасертиб и комбинираните терапии за лечение на различни тумори с активиращи GNAQ / GNA11 мутации, включително MUM, кожен меланом и колоректален рак.

Мередит Маккийн, доктор по медицина, асоцииран директор на изследванията на меланома и рак на кожата в Изследователския институт на Сара Кенън в Тенеси, заяви: „При лечението с MUM данните за едногодишната преживяемост на монотерапията с даровасетиб са много обнадеждаващи и отлични. Поради историческия процент на оцеляване на болестта. В допълнение, комбинацията от даровасеертиб и биниметиниб при лечението на ранна частична ремисия на MUM също е много вълнуваща и историческата степен на ремисия варира от 0 до ниска до среден едноцифрен процент. Очакваме с нетърпение зрелостта на набора от данни.

1. Клиничната ефикасност на даровасертиб като единичен агент при лечението на солидни тумори

Към крайния срок за данни и анализ на 13 април 2021 г., в клинично изпитване Фаза 1/2, проведено от IDEAYA и Novartis, са били включени общо 81 случая на МУМ, които са получавали даровасеертиб еднократно BID (два пъти дневно) Пациенти и 7 пациенти с кожен меланом. Според версия 1.1 на стандарта за оценка на ефикасността при солидни тумори (RECIST v1.1), общо 88 пациенти могат да бъдат оценени за безопасност и 81 пациенти могат да бъдат оценени за ефикасност. Отчетените данни са предварителни и се основават на отключена база данни. Оценката и проследяването на групата за монотерапия в клиничното изпитване все още продължават.

Предварителните резултати показват, че: (1) Едногодишният процент на обща преживяемост (OS), наблюдаван при втора линия, трета линия и тежко предварително лечение (преди това са получили 7-8 програми), пациентите с MUM са били 57% (95% CI : 44%), 69%), средната обща преживяемост (ОС) е била 13,2 месеца. При подобна популация на MUM едногодишният процент на ОС е бил 37%, а медианата на ОС е била 7 месеца. (2) Сред 75-те оценими пациенти с MUM, 61% (n=46) са имали намаляване на обема на тумора, 20% (n=15) са имали целево намаление на лезията на> 30% и 1 случай потвърждава пълна ремисия. (3) В кохортата на меланома на кожата 80% (n=4) от оценяваните пациенти (n=5) имат намален обем на тумора и 1 потвърждават частична ремисия. (4) Общата безопасност на монотерапията с даровасеертиб е в съответствие с предишни доклади, включително основните често срещани нискостепенни, но управляеми стомашно-чревни токсичности и хипотония.

2. Клиничната ефикасност на даровасертиб и биниметиниб при лечението на MUM

Комбинацията от даровасертиб и биниметиниб се оценява съгласно споразумение за клинично изпитване и споразумение за снабдяване с лекарства, подписано с Pfizer, което е преразгледано от две компании в подкрепа на целта за приблизително 40 пациенти в групата на комбинирано лечение на даровасертиб и биниметиниб Присъединете се към групата .

Към крайния срок за данни и анализ на 13 април 2021 г., 24 пациенти с MUM са били включени в проучването за комбинация даровасеертиб и биниметиниб, а 8 пациенти са участвали в кохортното проучване на фаза 1/2 дози на комбинацията. Отчетените данни са предварителни и се основават на отключена база данни. Текат клинични изпитвания на комбинацията от даровасертиб и биниметиниб.

Предварителните резултати показаха, че: (1) Съгласно насоките RECIST 1.1, 2 случая (22%) от 9 пациенти с MUM, които са получили поне 2 сканирания след изходното ниво, са били наблюдавани с частична ремисия, включително 1 потвърдена частична ремисия и 1 непотвърдена частична ремисия. Смекчаване (-40,5%) в очакване на сканиране за потвърждение. (2) 79% от оценяваните пациенти с MUM, които са получили поне едно сканиране след изходното ниво, показват свиване на тумора. Данните за общия процент на отговор (ORR) все още не са зрели и проследяването все още продължава. (3) Комбинираната доза за разширяване на дозата фаза 1/2 се избира въз основа на очакванията за активност и общия толеранс в по-голямата кохорта на лечението. (4) При пациенти с MUM, наблюдаваните нежелани събития, свързани с лечението на комбинирана терапия с аровасетиб и биниметиниб, включват главно: гадене, повръщане, диария, обрив, оток, повишаване на AST / ALT и повишаване на CK (GG gt; 10%); ниско кръвно налягане (GG lt; 10%).

Стратегията за клинично развитие на IDEAYA в MUM се фокусира върху комбинацията от даровасертиб, включително комбинацията с MEK инхибитор биниметиниб, и отделно клинично проучване с инхибитора на cMET кризотиниб (кризотиниб). Всяко проучване се основава на сътрудничество с Pfizer за клинични изпитвания и споразумения за доставка на лекарства.