Eprenetapopt + азацитидин е по-добре от азацитидин при лечение на TP53 Мутант Миелодиспластичен синдром (МДС)!

Апреа Терапевти е биофармацевтична компания със седалище в Бостън, САЩ, фокусирайки се върху развитието и комерсиализацията на иновативни ракови терапии, които могат да реактивират тумор-супресорния протеин p53. Наскоро компанията обяви основните резултати от фаза 3 клинично изпитване, което е оценка на eprenetapopt (APR-246) в комбинация с азацитидин (AZA) и AZA като монотерапия при лечение на TP53 мутантен миелодиспластичен синдром (MDS). Ефикасност и безопасност.

eprenetapopt (APR- 246, известен също като PRIMA- 1MET) е малка молекула, която е показала, че възстановява мутантен и инактивиран p53 протеин в конформацията и функцията на див тип p53, реактивират го и индуцират човешки ракови клетки От програмирана клетъчна смърт.

Резултатите, обявени този път, показват, че изпитването не достига първичната крайна точка на степента на пълен отговор (CR): при прекъсване на данните в сравнение с групата AZA, CR на eprenetapopt + AZA групата е по- висока, но не достига статистическа значимост. Сред 154-те популация от намерение за лечение (ITT), CR на eprenetapopt+ AZA е 33,3% (95% CI: 23, 1%- 44,9%), а AZA е 22,4% (95% CI: 13,6%- 33,4%) (p=0,13).

Към момента на прекъсване на данните, въпреки че анализът на някои вторични крайни точки (степен на обективно повлияване [ORR] и продължителност на отговора [DOR]) изглежда от полза за eprenetapopt + AZA групата, няма статистически значима разлика. Общата преживяемост на двете групи (OS) Медианата е сходна. Други пациенти, които не са достигнали CR в проучването, все още получават лечение, и данните ще бъдат анализирани в предварително определена времева точка в бъдеще, посочени в плана за статистически анализ. Комбинацията от eprenetapopt и AZA се понася добре, а профилът на нежеланите събития е подобен на предходното клинично изпитване фаза 2. С увеличаване на времето за проследяване на пациента ще се извърши последващ анализ на данните от изпитването (включително вторични крайни точки). Компанията планира да публикува тези данни на бъдещи научни конференции.

Д-р Еял Атар, главен медицински директор на Апреа, каза: "Въпреки че сме разочаровани, че резултатите от най-горната линия не са достигнали статистическа значимост, ние все още вярваме, че eprenetapopt може да осигури клинични ползи за пациенти с TP53 мутантгенции. Тъй като данните продължават да се съзряват, ние ще продължи да анализира данните и проследяване на пациенти, които все още са подложени на изследователска обработка. Другите клинични изпитвания продължават да напредват и ние продължаваме да сме ангажирани с изпълнението на нашия план за клинично развитие."

Молекулярна структура apr-426 (източник на картина: selleck.cn)

MDS е злокачествен тумор на хемопоетични стволови клетки. Костният мозък не може да произведе достатъчен брой здрави кръвни клетки. Около 30-40% от пациентите с MDS ще прогресира до остра миелоидна левкемия (AML), и мутации в р53 тумор супресорен протеин се смята, че директно да доведе до прогресия на заболяването и като цяло лоша прогноза.

Eprenetapopt комбинира с азацитидин е показал силна ефикасност при лечение на TP53 мутант MDS и AML пациенти. Данните от проучването фаза 2, публикувани на 25-ата конференция на Европейското общество по хематология (EHA), проведена през юни 2020 г., показват, че: при MDS пациенти общата степен на отговор (ORR) е 75% и степента на пълен отговор (CR) е 57%; При пациентите с AML ORR е 78%, а CR е 33%. Медианата на общата преживяемост (OS) е 12,1 месеца, а медианата на ОП при пациенти, които са получили поне 3 цикъла на лечение е 13,7 месеца.

P53 тумор супресор ген е най-често срещаните мутантни ген в човешки тумори, представляващ около 50% от човешките тумори. Тези мутации обикновено са свързани с противоракова резистентност към лекарства и лоша обща преживяемост и представляват основна неудовлетворена медицинска нужда от лечение на рак.

eprenetapopt (APR-246, известен също като ПРИМА-1MET) е малка молекула, която може да възстанови активността на мутантни p53 и да предизвика апоптоза. eprenetapopt е предлекарство, което може да се превръща в активното съединение метилен хинаклидинон (MQ), което е Михаел рецептор, който се свързва с мутант p53 чрез цистеин и възстановява p53 див тип конформация и функция. епренетапопт е показал, че реактивира мутанта и инактивиран p53 протеин, като по този начин се предизвиква програмирана смърт на човешки ракови клетки.

eprenetapopt се наблюдава в различни твърди ракови заболявания и рак на кръвта в предклинични анти-туморна активност, включително миелодиспластичен синдром (МДС), остра миелоидна левкемия (AML) и рак на яйчниците. Освен това, е наблюдавано eprenetapopt да има силен синергичен ефект с традиционните противоракови лекарства (като химиотерапия), както и с нови механизъм базирани противоракови лекарства и инхибитори на имуно-онкологично контролна точка. В допълнение към предклиничните изпитвания е завършен клиничен проект фаза 1/2, потвърждавайки, че eprenetapopt има добра безопасност, биологически и потвърден клиничен отговор при хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори с TP53 генна мутация. Основното фаза 3 клинично изпитване на eprenetapopt комбинира с AZA за лечение от първа линия на TP53 мутантни MDS е завършена, и други клинични изпитвания за лечение на хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори са в ход.

Преди това FDA предостави на САЩ революционни находки за епинефрин (BTD), обозначение на лекарства сираци (ODD) и бързо обозначение (FTD) за лечение на MDS. Освен това FDA също така е издала eprenetapopt бързо обозначение (FTD) за лечение на ОМЛ; Европейската агенция по лекарствата (EMA) също така дава eprenetapopt на лекарствата сираци за лечение на MDS, AML и рак на яйчниците.

В допълнение към eprenetapopt, Aprea също има лекарство, APR-548, което е ново поколение на малки молекула р53 реактиватор, който показва висока орална бионаличност в TP53 мутант рак клетъчни линии и е засилена ефикасност в сравнение с eprenetapopt Той е ефективен и показа инхибиране на туморния растеж in vivo след орално приложение на туморни носещи мишки. Очаква се фаза 1 клиничното изпитване на ГПР-548 да започне през първото тримесечие на 2021 г.