Имунитет: Китайските учени разкриха, че насочването на метаболизма на холестерола в макрофагите може да изчисти вирусни инфекции

Последните данни показват връзка между метаболизма на холестерола и вродения имунитет. След вирусна инфекция макрофагите показват намален синтез на холестерол и повишена експресия на антивирусни гени, включително IFN-I. IFN-1 може да предизвика натрупването на 25 хидроксихостерол, което ще предотврати инвазията на вируса. Не е ясно обаче дали други свързани с холестерола метаболити или ензими регулират вродения имунитет.

В ново проучване Уанг Хонян, изследователска група в Центъра за научни постижения и иновации в молекулярните клетки, Институт по биохимия и клетъчна биология, Китайската академия на науките, и Вей Бин, професор в Шанхайския университет, работиха заедно за проверка на очевидното нива на разнообразни ензими, регулиращи метаболизма на холестерола, за да се разбере по-добре как метаболитите на холестерола са устойчиви на вирусна инфекция. Свързаните резултати от изследванията бяха наскоро публикувани в Journal of имунология. Заглавието на доклада е „насочено към 7-дехидрохолестерола за намаляване на интеграциите на метаболизма на холестерола и активирането на IRF3 за постигане на инфекция“.

Имунитет, 2019 г., doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

За да намерят ензимите, участващи в антивирусна инфекция, или съответните естествени метаболити на холестерола, изследователите проверяват гени, диференцирани по различен начин в чернодробната тъкан от пациенти, заразени с вируса на хепатит В (HBV) и мишки, заразени с вируса на везикуларен стоматит (VSV).

7-дехидрохолестерол редуктаза (DHCR7) е ензим, който превръща 7-дехидрохолестерола (7-DHC) в холестерол. Пациентите с DHCR7 мутации имат психични разстройства. Ролята на DHCR7 обаче в вродения имунитет не е ясна. Това ново проучване показва, че нокаутът на гена DHCR7 или DHCR7 инхибиторът може да насърчи активирането на IRF3 и производството на интерферон I (IFN β), така че да се елиминират множество вируси in vivo или in vitro.

Интересно е, че тамоксифенът, химиотерапевтично лекарство, използвано за лечение на рак на гърдата, е одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за инхибиране на ензимната активност на DHCR7.

Новото проучване разкри също, че лечението с тамоксифен инхибира инфекцията с VSV и Zika вируса на клетъчно ниво, което предполага, че тамоксифенът може да се използва като антиинфекциозно лекарство. Серумната 7-DHC концентрация на мишки, лекувани с AY9944, DHCR7 инхибитор, се повишава значително, което стимулира фосфорилирането на IRF3 и производството на IFN β в макрофаги, като по този начин предпазва мишките от смъртоносната доза на вируса на грипа VSV или H1N1.

В допълнение, новото проучване установи, че вирусна инфекция засилва експресията на Akt3, докато 7-DHC лечението допълнително активира Akt3. Akt3 свързва IRF3 директно и индуцира IRF3 фосфорилиране в ser385 мястото на IRF3. В допълнение, tbk1 индуцира IRF3 фосфорилиране в ser386 сайт на IRF3, така че да се осъществи димеризация и пълно активиране на IRF3.

Като цяло, това ново проучване показва, че междинните продукти на метаболизма на холестерола, 7-DHC и DHCR7 инхибиторите, могат да стимулират производството на ifn-1 и антивирусен отговор чрез активиране на Akt3 и IRF3. Тези открития могат да допринесат за разработването на нови лекарства за лечение на вирусна инфекция. Новото проучване предлага и нова представа за това как метаболизмът на холестерола регулира вродения имунитет.

справка:

1.Jun Xiao et al. Насочване на 7-дехидрохолестерол редуктаза интегрира метаболизма на холестерола и активирането на IRF3 за премахване на инфекцията, имунитет (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Насочване на метаболизма на холестерола в макрофагите за премахване на вирусна инфекция https://medicalxpress.com/news/2019-12-choterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html