Първият инхибитор на фактор B на комплемента Iptacopan на Novartis е ефективен при лечение на C3 гломерулопатия (C3G)!

Novartis наскоро обяви, че клинично проучване фаза 2 (NCT03832114), оценяващо първия перорален селективен инхибитор на фактор В иптакопан (LNP023) за лечение на пациенти с С3 гломерулопатия (C3G), е достигнало първичната крайна точка и в двете групи пациенти. Тези данни ще бъдат публикувани на годишната среща на Американското дружество по нефрология (ASN) през 2021 г.

C3G е изключително рядък и тежък първичен гломерулонефрит, който се характеризира с нарушение на регулацията на комплемента. Годишната честота на заболяването в световен мащаб е 1-2 части на милион. Има около 10 000 случая в Съединените щати, около 10 500 случая в Европа, около 3200 случая в Япония и около 32 000 случая в Китай. C3G обикновено се диагностицира при юноши и млади хора. Прогнозата на заболяването е много лоша. Около 50% от пациентите развиват краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) в рамките на 10 години, а 50-70% от пациентите имат рецидив след бъбречна трансплантация.

Иптакопан е първият перорален инхибитор на фактор В, открит от Института за биомедицински изследвания Novartis. Фактор В е ключова серинова протеаза в алтернативния път на системата на комплемента. Iptacopan има потенциала да се превърне в първата таргетна терапия за забавяне на прогреса на C3G диализата. През октомври 2021 г. Британската агенция за регулиране на лекарствата и здравните продукти (MHRA), Националният институт по здравеопазване и клинична оптимизация (NICE) и Шотландската медицинска федерация (SMC) съвместно наградиха iptacopan с"Паспорт за иновации" за лечение на C3G."квалификации.

Обявената годишна среща на ASN е отворено, 2 кохортни, нерандомизирано проучване Фаза 2, което има за цел да оцени лечението с iptacopan' на пациенти с C3G, които все още не са претърпели бъбречна трансплантация (кохорта А) и които са получили бъбречна трансплантация и впоследствие са подложени на трансплантация на органи. Ефикасност, безопасност и фармакокинетика при пациенти с рецидив на C3G (кохорта B). В проучването, в допълнение към фоновата терапия, пациентите са получавали и перорален иптакопан (200 mg, два пъти дневно) в продължение на 12 седмици. Първичната крайна точка на кохорта А е намаляването на протеинурията (измерена чрез UPCR 24h) от изходното ниво до 12-тата седмица от лечението. Първичната крайна точка на кохорта B е промяната от изходното ниво до 12-та седмица от оценката за отлагане на C3 при бъбречна биопсия (на базата на имунофлуоресцентна микроскопия). След приключване на проучването, всички пациенти могат да изберат да получават непрекъснато лечение с иптакопан в дългосрочното удължено проучване (NCT03955445).

Окончателният анализ показа, че: (1) При пациенти в кохорта А (n=16), протеинурията е значително намалена с 45% спрямо изходното ниво на 12-та седмица от лечението (измерено чрез UPCR 24h, p=0,0003); (2) при пациенти в кохорта B (In n=7), на 12-тата седмица от лечението, отлагането на C3 протеин е значително намалено спрямо изходното ниво (измерено чрез C3 резултат от бъбречна биопсия, p=0,0313). (Забележка: 11 пациенти бяха включени в кохорта B, но само 7 пациенти имат данни за анализ на първичната крайна точка на отлагане на протеин C3)

В допълнение, и двете кохорти показват силно и продължително инхибиране на активността на пътя на заместването на комплемента и нормализиране на серумните нива на С3 по време на 12-те седмици на лечение. В обединените данни от двете кохорти, оценени чрез изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), бъбречната функция остава стабилна след 12 седмици (средно увеличение от 1,04 mL/min в сравнение с изходното ниво). Данните от по-рано представеното дългосрочно разширено проучване (NCT03955445) показват, че бъбречната функция на 7 пациенти, лекувани в продължение на 6 месеца, е била поддържана по това време, което показва, че удълженото лечение с iptacopan може да удължи или дори да предотврати появата на бъбречна недостатъчност.

В крайния анализ иптакопан показа добра безопасност и поносимост и няма сериозни нежелани реакции, за които се предполага, че са свързани с иптакопан.

Едуин Вонг, нефролог от университета в Нюкасъл в Обединеното кралство, водещ изследовател на изследването, каза:"Данните, публикувани на годишната среща на ASN, описват подробно потенциала на iptacopan за лечение на пациенти с C3G и потенциала за лечението на пациенти с рецидив на C3G след бъбречна трансплантация. Тези резултати са тези резултати. Това е важно за пациентите с C3G, тъй като протеинурията е ключов предиктор на риска за прогресията на бъбречно заболяване и отлагането на C3 протеин в крайна сметка ще доведе до възпаление и увреждане на бъбреците."

Джон Цай, ръководител на глобалната разработка на лекарства и главен медицински директор на Novartis Pharmaceuticals, каза: „C3G е опустошителна болест. В крайна сметка пациентите могат да бъдат изправени пред бъбречна диализа или бъбречна трансплантация. Тъй като понастоящем няма одобрено лечение, то може да забави бъбречната функция. Има значителни неудовлетворени медицински нужди за лечение на прогресия на неуспех. Тези данни показват, че иптакопан може силно и специфично да инхибира ключовия движещ фактор на C3G - алтернативния път на комплемента. Резултатите също така показват, че iptacopan има потенциала да осигури първите пациенти с C3G. За таргетна терапия ние активно набираме пациенти за участие в ключовото проучване на фаза 3 appEAR-C3G."

химична структура на иптакопан

иптакопан е първи в класа, орален, мощен, селективен, малък молекулен и обратим инхибитор на фактор В. Фактор В е ключова серинова протеаза в алтернативния път на системата на комплемента.

Понастоящем иптакопан се разработва за лечение на много комплементно управлявани бъбречни заболявания (CDRD) със значителни неудовлетворени медицински нужди, включително C3G, IgA нефропатия, атипичен хемолитично-уремичен синдром (aHUS), мембранозна нефропатия (MN) и рядката пароксизмална кръвна болест нощна хемоглобинурия (PNH).

Публикуваните данни от фаза 2 показват, че: (1) лечението на IgAN с иптакопан намалява протеинурията и стабилизира бъбречната функция; (2) лечението с C3G намалява скоростта на намаляване на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и стабилизира бъбречната функция; (3) Лечението на PNH значително намалява интраваскуларната и екстраваскуларната хемолиза, което позволява на повечето пациенти да постигнат бързо и дълготрайно подобрение без кръвопреливане.

Въпреки че Novartis има 35-годишна история в лечението на бъбречна трансплантация, иптакопан е първото лечение за CDRD в тръбопровода за лечение на бъбречни заболявания. Целта на Novartis е да промени подхода към лечението, като се насочи към един от ключовите двигатели на тези редки и прогресиращи заболявания, което има потенциал да удължи живота без диализа на пациенти с CDRD.