Клиничната фаза 3 на Пфайзер намалява смъртните случаи при хоспитализирани пациенти с COVID-19 пневмония

Наскоро резултатите от клиничното изпитване фаза 3 STOP-COVID (NCT04469114), оценяващи пероралния JAK инхибитортофацитинибпри лечението на хоспитализирани пациенти с COVID-19 пневмония са публикувани в международното медицинско списание New England Journal of Medicine (NEJM). Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, тофацитиниб може значително да намали риска от смърт или дихателна недостатъчност при хоспитализирани пациенти с COVID-19. Статията е подробно описана в: Тофацитиниб при пациенти, хоспитализирани с Covid-19 Пневмония.

STOP-COVID е многоцентрово, Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно проектирано клинично изпитване фаза 3, проведено при хоспитализирани възрастни пациенти с COVID-19 пневмония, които не са получили неинвазивна или инвазивна вентилация, и има за цел да оцени Tofa Ефикасността и безопасността на тиниб спрямо плацебо. В проучването тези пациенти са били произволно присвоени в съотношение 1:1 и са получавали тофацитиниб (10 mg перорално, 2 пъти на ден) или плацебо (перорално, 2 пъти на ден) в продължение на 14 дни или до освобождаване от отговорност. И двете групи пациенти са получавали стандартни грижи едновременно.

тофацитинибмеханизъм на действие: инхибиране на JAK (картина от документ PMID: 24883332)

Основните показатели за резултатите от проучването са: използването на 8-точкова последователна скала за оценка (резултат: 1-8, колкото по-нисък резултат показва по-лошото състояние), честотата на смърт или дихателна недостатъчност в рамките на 28 дни. Изследването също така оценява смъртността и безопасността на всички причини. В скалата на 8-точковия ред: 1 точка (смърт), 2 точки (хоспитализация, използване на инвазивна механична вентилация или ECMO), 3 точки (хоспитализация, използване на неинвазивна вентилация или кислородно оборудване с висок поток), 4 точки (хоспитализация, Изисква кислород добавка ), 5 точки (хоспитализация, кислород добавка не се изисква-непрекъсната медицинска помощ [свързани с COVID-19 или други]), 6 точки (хоспитализация, кислород добавка не се изисква-непрекъсната медицинска помощ вече не се изисква), 7 точки ( Без хоспитализация, ограничени дейности и/или семейна кислородна добавка), 8 точки (без хоспитализация, неограничени дейности).

В проучването 289 пациенти са включени в 15 клинични центъра в Бразилия. Като цяло 89,3% от пациентите са получавали глюкокортикоидна терапия по време на хоспитализация. До ден 28 кумулативната честота на смърт или дихателна недостатъчност в групата на тофацитиниб и плацебо групата са 18,1% и 29,0% (RR=0,63; 95%CI: 0,41-0,97; p=0,04). В групата на тофацитиниб и плацебо групата 2,8% и 5,5% от пациентите са починали от всякаква причина в рамките на 28 дни (HR=0,49; 95%CI: 0,15-1,63). В сравнение с плацебо групата вероятността затофацитинибгрупа с по-лош резултат по 8-точковата обикновена скала е 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) на ден 14 и 0,54 (95% CI) на ден 28 :0,27-1,06). Сериозни нежелани събития са настъпили при 20 пациенти (14,1%) в групата на тофацитиниб и 17 пациенти (12,0%)

Заключение: Сред възрастни пациенти с COVID-19 пневмония групата на тофацитиниб има по-нисък риск от смърт или/дихателна недостатъчност в рамките на 28 дни в сравнение с плацебо групата.

Резултати от клинични изпитвания stop-COVID (източник на картина: NEJM)

Тежките прояви на новата коронавирусна (SARS-CoV-2) инфекция се задвижват от модел, наречен цитокинова буря с интерлевкин-6 (IL-6), туморна некроза фактор алфа (TNF-α) и други цитокини Прекомерен имунен отговор е свързан. Тофацитиниб е перорален селективни инхибитор на Янус киназа 1 и 3 (JAK1/JAK3) с функционална селективност за JAK2. Тофацитиниб може да блокира вътреклетъчния път на трансдукция, след като цитокина се свързва с неговия рецептор, така че не предизвиква клетъчен отговор, но косвено инхибира производството на цитокин. Тофацитиниб също регулира ефектите на интерферон и IL-6, намаляване на освобождаването на цитокини от тип 1 и тип 17 помощник Т клетки, което е свързано с патогенезата на остър респираторен дистрес синдром. Следователно ролята на тофацитиниб в множество ключови пътища на възпалителната каскада може да подобри прогресивното, задвижвано от възпаление белодробно увреждане на COVID-19 хоспитализирани пациенти.

тофацитинибе активната фармацевтична съставка на пероралното противовъзпалително лекарство Xeljanz на Pfizer. Xeljanz е одобрен за маркетинг в САЩ през 2012 г. и е одобрен за 4 терапевтични показания досега: ревматоиден артрит (РА, Възрастен), псориатичен артрит (PsA, възрастен), улцерозен колит (UC, възрастен) , Ювенилен идиопатичен артрит с активен полиартрит (pcJIA, ≥2 години). Тофацитиниб не е одобрен или разрешен за лечение на пациенти с COVID-19.

Заслужава да се спомене, че FDA на САЩ наскоро разшири разрешението за спешна употреба (EUA) на Eli Lilly/Incyte перорален JAK инхибитор Olumiant (баритиниб), което позволява комбинираната употреба Или не в комбинация с ремдесивир (ремдесивир) за лечение на COVID-19 хоспитализирани пациенти, Докато EUA преди това е била ограничена до комбинация с ремдесивир.

През ноември 2020 г. САЩ FDA предоставена Olumiant EUA: Комбинирайте Olumiant с Veklury (ремдесивир) за предполагаеми или лабораторно потвърдени нова коронавирусна пневмония (COVID-19), кислород добавка /неинвазивна или неинвазивна Инвазивна механична вентилация/екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO), хоспитализирани възрастни и педиатрични пациенти на възраст ≥2 години. Препоръчителната доза на EUA е: Olumiant 4 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни или до изхвърляне.

FDA разширява проучването Olumiant EUA въз основа на данни от фаза 3 COV-БАРИЕРА (NCT04421027) проучване за лечение на хоспитализирани пациенти covid-19. Резултатите от проучването бяха обявени през април тази година. Данните показват, че до ден 28, въпреки че проучването не отговаря на първичната крайна точка, в сравнение с плацебо + стандартна грижа (SoC, включително кортикостероиди и ремдесивир), Olumiant + стандартна грижа ще Рискът от смърт е намален с 39% (p=0.0018).