PI3Kδ инхибитор Zandelisib при лечението на злокачествени заболявания на В-клетките: Общата степен на отговор е 82-100%!

MEI Pharma и нейният глобален партньор, Kyowa Kirin, наскоро обявиха последните данни за оралния селективен инхибитор на фосфатидилинозитол-3-киназа делта (PI3K делта) занделизиб (ME-401) за лечение на В-клетъчни злокачествени тумори.

Резултатите показаха, че при пациенти с рецидивирал или рефрактерен фоликуларен лимфом (FL), които са имали прогресия на заболяването (POD24) в рамките на 24 месеца след получаване на първа линия на химиотерапия, занделизиб (със и без ритуксимаб) 82%, а ORR достига 93% при пациенти, които не са POD24. В допълнение, комбинираната терапия на занделизиб и занубрутиниб (Zebutinib, инхибитор на BeiGene BTK) е постигнала 100% ORR при лечението на рецидивирали или рефрактерни В-клетъчни злокачествени заболявания с оптимизиран режим на дозиране. Подробни данни ще бъдат обявени на годишната среща на Американското общество по клинична онкология (ASCO) през 2021 г., която ще се проведе в началото на юни тази година.

Zandelisib (ME-401) е орален фосфатидилинозитол 3-киназен (PI3K) делта инхибитор, който се изследва. PI3Kδ инхибиторите обикновено са свръхекспресирани в раковите клетки и играят ключова роля в разпространението и оцеляването на хематологичните тумори. Zandelisib показва висока селективност към подтипове PI3Kδ и има различни лекарствени свойства от другите PI3Kδ инхибитори. Това лекарство има потенциала да се превърне в най-добрия в класа PI3Kδ инхибитор. Клиничните му характеристики показват, че като терапия с едно лекарство или в комбинация с други лекарства за рак, той има възможност да разреши серия от В-клетъчни злокачествени заболявания. Понастоящем MEI оценява занделизиб за лечение на пациенти с различни В-клетъчни злокачествени заболявания. През 2020 г. FDA на САЩ предостави занделизиб бързо състояние (BTD).

Молекулярна структура на занделизиб (източник на снимката: invivochem.com)

Най-новите данни от фаза 1b проучване на занделизиб при лечението на r / r FL:

Продължаващото клинично проучване на фаза 1b е проучване за оптимизиране на дозата с няколко рамена и понастоящем използва занделизиб като монотерапия и в комбинация с други терапии за лечение на r / r В-клетъчни злокачествени заболявания. Данните, докладвани в този доклад, са за пациенти с периодична схема (интермитентна схема, IS): 60 mg веднъж дневно в продължение на 2 цикъла (28 дни / цикъл) и след това периодично приложение, т.е. всеки цикъл (28 дни / цикъл) ) 60 mg веднъж дневно през първите 7 дни. Общо 37 пациенти с r / r FL получават режим на интермитентно дозиране на занделизиб, или като монотерапия, или в комбинация с ритуксимаб. Сред 37 пациенти с r / r FL, 22 са имали POD24. POD24 е мощен предиктор за цялостното оцеляване на FL.

Данни за общия процент на отговор (ORR): Сред 37 пациенти с r / r FL, ORR е бил 87%, а пълният процент на отговор (CR) е 27%. ORR е 82% при пациенти с POD24 и 93% при пациенти, които не са POD24. CR е 18% при пациенти с POD24 и 40% при пациенти, които не са POD24.

Клинични данни на занделизиб при лечение на FL

Продължителност на ремисия (DOR): Медианата на DOR при пациенти с POD24 и не-POD24 все още не е достигната. Средната продължителност на проследяване за пациентите с POD24 е 15,8 месеца (диапазон: 5,6-33,1), а средната продължителност на ремисия при пациенти, които не са с POD24, е 17 месеца (диапазон: 1,2-28,6).

Преживяемост без прогресия (PFS): Медианата на PFS на пациентите с POD24 е 12,5 месеца, а медианата на PFS на пациенти, които не са с POD24, все още не е достигнала. Средната продължителност на проследяване за пациентите с POD24 е 19,4 месеца (диапазон: 1,8-36,5), а средната продължителност на ремисия при пациенти, които не са с POD24, е 18,2 месеца (диапазон: 3,0-30,4).

Нежелани събития: Занделизиб обикновено се понася добре. Няма разлика в нежеланите събития между групата POD24 и групата, която не е POD24. Процентът на прекратяване поради нежелани събития (TEAE) по време на лечението е бил 8% (n=3).

Д-р Джон Пейджъл, изследовател на проучването със занделизиб и директор на хематологичните злокачествени заболявания в Шведския раков център, каза: „Пациентите с рецидивирал или рефрактерен фоликуларен лимфом (r / r FL) имат прогресия на заболяването в рамките на 24 месеца след първа линия на химиоимунотерапия (POD24 ), в сравнение с пациентите с r / r FL, които са имали рецидив след 24 месеца (не-POD24), дългосрочната прогноза е лоша и представлява голяма нужда от нови възможности за лечение. Положителните резултати, съобщени днес, показват, че занделизиб има потенциал да бъде високорискови пациенти с р / р ФЛ, предлага нова възможност за лечение."

Най-новите данни от фаза 1b проучване на занделизиб, комбинирано със занубрутиниб при лечението на В-клетъчни злокачествени тумори:

Продължаващото клинично проучване на фаза 1b е проучване за оптимизиране на дозата с няколко рамена и понастоящем използва занделизиб като монотерапия и в комбинация с други терапии за лечение на r / r В-клетъчни злокачествени заболявания. Данните в този доклад са от 20 пациенти, получили комбинирана терапия със занделизиб и занубрутиниб. Изследвани са два режима на дозиране: Група А е получавала занделизиб 60 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици, след това първите 7 дни от всеки цикъл (28 дни / цикъл), доза занубрутиниб 160 mg перорално два пъти дневно. Група В е получавала 60 mg занделизиб веднъж дневно, започвайки от първия цикъл на първите 7 дни от всеки цикъл (28 дни / цикъл), а дозата на занубрутиниб е била 80 mg перорално два пъти дневно. 7 пациенти бяха записани в група А (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) и 13 пациенти в група B (7 FL, 2 CLL, 1 дела MZL, 3 случая DLBCL / HGBCL). Лечение до прогресиране на болестта, непоносимост или оттегляне на информирано съгласие.

Клинични данни на занделизиб при лечението на В-клетъчни злокачествени заболявания

Общ процент на отговор (ORR): Сред всички оценими r / r индолентни B-клетъчни злокачествени заболявания и пациенти с CLL, ORR е 100%. Въпреки това, 2 случая на DLBCL / HGBCL не показват ремисия. Ремисията е дълготрайна, със средно време за проследяване от 6,6 месеца (0,6-21,3) и повечето пациенти с ремисия все още получават лечение.

Сред 8-те пациенти с FL, 2 (25%) са постигнали пълна ремисия или пълна ремисия с непълно възстановяване на броя на кръвните клетки (CR / CRi=25%), а 2 от 5-те случая на CLL (40%) са постигнали CR / CRi .

В завършената част на проучването, занделизиб 60 mg веднъж дневно се прилага от първия цикъл (28 дни / цикъл) през първите 7 дни от всеки цикъл (28 дни / цикъл) в комбинация сзанубрутинибдоза 80 mg перорално два пъти дневно. Тази схема на дозиране е за всички В клетки Злокачествените тумори се понасят добре. Комбинацията от лекарства в оптимизирания режим на дозиране на група В няма да причини допълнителна токсичност само за всяко лекарство.

Изследователят и асистент в Медицинското училище в Харвард и Масачузетския център за болни от рак, д-р Джейкъб Сумерай, заяви:" Данните, съобщени днес за комбинираната употреба на занделизиб и занубрутиниб, са обнадеждаващи, както по отношение на първоначалната безопасност, така и ефикасност. И подкрепят разширяването на оценката на пероралните комбинирани лекарства за различни В-клетъчни злокачествени заболявания."