Санофи Помпена болест Второ поколение ензимна заместителна терапия Авалглюкозидаза Алфа Клиничен успех фаза III!

Наскоро Sanofi обяви положителните резултати от фаза III COMET проучване на ензимната заместителна терапия (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Данните показват, че лекарството показва клинично значими подобрения в ключовите прояви на болестта на Помпе в късен стадий (LOPD) (нарушено дишане и намалена подвижност). Проучването достигна и до основната крайна точка: при пациенти с LOPD, авалглюкозидаза алфа показва не-ниско ниво на подобряване на дихателната функция в сравнение със стандартното лекарство Lumizyme (алглюкозидаза алфа, аглукозидаза алфа). Тези данни ще формират основата за очакваното подаване на нормативни документи в световен мащаб през втората половина на тази година. Преди това американската FDA предостави авалглюкозидаза алфа за пробивната квалификация за лекарства (BTD) и бързата квалификация (FTD) за лечение на болест на Помпе.

COMET е рандомизирано, двойно-сляпо, проучване фаза III към глава, в което участват 100 деца и възрастни с LOPD, които преди това не са получавали лечение в 56 центрове в 20 страни. В проучването тези пациенти бяха разделени на случаен принцип в две групи и получиха интравенозна инфузия на 20 mg / kg авалглукозидаза алфа или 20 mg / kg аглукозидаза алфа (стандартна грижа) на всеки 2 седмици за 49 седмици. След 49 седмици пациентите, получаващи стандартни грижи, преминават към отворено лечение с авалглюкозидаза алфа при 20 mg / kg. Основната крайна точка на изследването беше: прогнозираният процент на принуден жизнен капацитет (FVC) в изправено положение за оценка на промените в дихателната функция на мускулите.

Данните показват, че в сравнение със стандартните лекарства за грижа (95% CI, -0. 13 / 4. 99), процентът на FVC, прогнозиран от пациенти, получаващи авалглюкозидаза алфа се увеличава с 2. 4 процентни пункта, а численото подобрение на дихателната функция надвишава не-лошостта на дизайна на изследването. Индекс (p=0,007 4).

Първичната крайна точка също измерва превъзходството, показвайки, че предимството на авалглюкозидаза алфа не е статистически значимо (p=0. 0626). Следователно, според йерархичната система на изследователската програма, няма официален статистически тест за всички вторични крайни точки.

Основна вторична крайна точка в това проучване беше 6 - минутен тест за разходка (6 MWT) за измерване на мобилността. Пациентите, лекувани с авалглюкозидаза алфа, имаха разстояние 30 метра повече от пациентите, които са получавали стандартни лекарства за грижа (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Други вторични крайни точки оценяват силата на дихателните мускули, двигателната функция и качеството на живот.

В допълнение, предварително уточнен предварителен анализ оцени прогнозния процент на FVC и 6 MWT сред пациентите, които преминаха от стандартно лечение за лечение на авалглюкозидаза алфа през седмица {{{2}} по време на отворения период на разширяване на етикета от изследването. Поради последователно записване, в началния момент за анализ: 97 седмици, 20 от {{2}} преобразуваните пациенти са прогнозирали процентни данни за FVC, а 21 пациентите са имали { {1}} MWT данни. Сред тези конвертирани пациенти, авалглюкозидаза алфа показа подобрение на FVC (95% CI: -1. 95 / 2. 2 5) с 0. {{14} } точки и 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) от 2 3.3 {{11} } метра.

Безопасността на авалглюкозидаза алфа е сравнима със стандартните лекарства за грижа. По време на 49-седмичния двойно-сляп период 44 пациенти от групата на авалглюкозидаза алфа и 45 пациенти от групата със стандартни грижи са имали нежелани събития (AE). Имаше 6 сериозни нежелани събития в групата с авалглюкозидаза алфа и 7 в групата за стандартно лечение. Имаше по-малко пациенти с тежки нежелани събития (SAE) в групата на avalidase alfa (8 пациенти, включително 1 потенциално свързани с лечението SAE), отколкото в групата със стандартни грижи (12 пациенти, включително 3 потенциални свързани с лечението SAE).

В групата със стандартни грижи 4 пациентите са имали нежелани събития, водещи до прекратяване на изследването, а 1 пациент е починал от неблагоприятно събитие на остър миокарден инфаркт (не е свързан с лечението). В групата с авалглюкозидаза алфа нито един пациент не е прекъснат или е починал. Авалглюкозидаза алфа група (25. 5%) имаше поне една реакция, свързана с инфузията, дефинирана от протокола от стандартната група за грижи (32. 7%). В момента данните за имуногенността се анализират и ще бъдат оповестени на бъдеща медицинска конференция.

Д-р Джорди Диас-Манера, професор по нервно-мускулни болести, транслационна медицина и генетика, изследователски център за мускулна дистрофия на Джон Уолтън от Университета в Нюкасъл, Обединеното кралство, заяви:&„болестта на Помпей постепенно ще влоши мускулите и ще направи хората слаби. Важното е, че потенциалът Новият режим на лечение ще позволи на пациентите да постигнат клинично значими подобрения в множество измервания на дихателната и двигателната функция. Резултатите от проучването COMET на фаза III са много обнадеждаващи и се добавят все повече клинични доказателства, които доказват, че авалглюкозидаза алфа е потенциалът да се предоставят нови възможности за лечение при справяне с характерните симптоми на това заболяване."

Джон Рийд, доктор на медицинските науки, глобален ръководител на научните изследвания и разработки на Sanofi, каза: „Радваме се, че авалглюкозидаза алфа показа клинично значими подобрения в дихателната функция и активността, измерени от приетите стандартни прогностични показатели за болестта на Помпе. Тези резултати подчертават нашата амбиция да използваме авалглукозидаза алфа като нов стандарт за грижа за болестта на Помпе."

Pompeii Pathway (Източник на изображението: foodnhealth.org)

Помпеновата болест се причинява от генетични дефекти или дисфункция на лизозомната ензимна киселина алфа-глюкозидаза (GAA), което води до натрупване на гликоген в мускулите (включително проксималните мускули и диафрагмата), което в крайна сметка води до прогресивно и необратимо увреждане на мускулите. Това рядко заболяване засяга приблизително 50 000 души по целия свят и може да се прояви във всяка възраст от бебета до късна зряла възраст. Помпеевата болест обикновено се класифицира като болест на Помпе с късно начало (LOPD) или инфантилна болест на Помпе (IOPD). Пациентите с LOPD обикновено се появяват от първата година от живота до късна зряла възраст. Характерните симптоми на LOPD са нарушена дихателна функция и слабост на скелетните мускули, което често води до нарушена способност за упражнения. Обикновено пациентите се нуждаят от инвалидна количка, за да се движат, или може да се нуждаят от механична вентилация, за да подпомогнат дишането. Дихателната недостатъчност е най-честата причина за смърт при пациенти с болест на Помпе. Когато болестта на Помпе е класифицирана като IOPD, симптомите започват да се появяват преди навършване на една година. В допълнение към слабостта на скелетните мускули, обикновено се засяга и сърдечната функция.

Целта на Pompeii&# 39 s ензимна заместителна терапия (ERT) е да въведе ензими (GAA) в лизозомите в мускулните клетки, за да замени липсващия или липсващия GAA. GAA е ензим, необходим за предотвратяване на натрупването на гликоген в мускулите. Avaloglucosidase alfa е ERT на Pompe заболяване в процес на развитие, което има за цел да подобри доставката на ензими до мускулните клетки, особено до скелетните мускули. В сравнение със стандартното лекарство за грижа алглюкозидаза алфа (Аглукозидаза алфа), съдържанието на маноза - 6 - фосфат (М 6 Р) в авалоглукозидаза алфа се увеличава с около 15 пъти, целта е за да се увеличи абсорбцията на клетъчните ензими и гликогена в целевите тъкани Clear. Клиничното значение на тази разлика не е потвърдено.

Лумизим (глюкозидаза алфа) е първото поколение ERT, разработено от Sanofi и е одобрено за лечение на болест на Помпе. авалоглукозидаза алфа е второ поколение глюкозидаза алфа (алглюкозидаза алфа) ERT, специално разработена за подобряване на рецепторното таргетиране и ензимната абсорбция, за да подобри клирънса на гликоген чрез по-голям афинитет към М 6 Р рецепторите върху мускулните клетки и да подобри клиничната ефективност на глюкозидазата α. В предклинични проучвания авалоглюкозидаза алфа показа около 5 ефикасността на аглукозидаза α за намаляване на тъканния гликоген. В миши модел на болест на Помпе, avaloglucosidase alfa показва подобно ниво на редукция на субстрата при пета доза аглукозидаза алфа.