Научен под-дневник: Победете лекарствената резистентност и изкоренете раковите клетки!

Ракът на гърдата, убиец номер едно за жените, е на първо място сред жените в света по заболеваемост и смъртност. Сред пациентите с рак на гърдата, около 75% страдат от естроген рецептор алфа (ERα) -позитивен рак на гърдата. Този вид рак в момента е нелечим. Дори ако е налична ендокринна терапия за намаляване на нейния рецидив и смъртност, все още има някои туморни клетки, които имат шанс да оцелеят, което води до появата на нова или придобита лекарствена резистентност в първичния тумор и предизвиква метастатичен рак.

Понастоящем лечението на устойчив на лекарства ERα-позитивен рак на гърдата все още е основното клинично предизвикателство и повечето пациенти с метастатичен рак ще се рецидивират в рамките на 7 години. В същото време по -голямата част от имунотерапията му е неуспешна. Следователно, при липса на алтернативни лечения, метастатичният ERα-позитивен рак на гърдата все още е неудовлетворена медицинска нужда.

Напоследък изследванията на клиничното лечение на метастатичен ERα-позитивен рак на гърдата постигнаха значителен нов напредък. Изследователски екип от Университета на Илинойс в Urbana-Champaign публикува ново проучване в Science Translational Medicine. Свързване на естрогенния рецептор за подобряване на сигналния път на a-UPR в раковите клетки, като по този начин се гарантира, че противораковите лекарства са по-склонни да убиват раковите клетки. Това лекарство може не само бързо да елиминира 95% -100% от раковите клетки, но също така предотвратява развитието на резистентност към ракови клетки и инхибира рецидивите на рака.

На първо място, това проучване проведе in vitro тест върху ErSO. Резултатите от теста показват, че ErSO може да активира очаквания разгънат протеинов отговор (a-UPR) in vitro и да индуцира бърза и селективна некроза на ERα-позитивни ракови клетки на гърдата.

Впоследствие изследователите проведоха in vivo експерименти с ErSO в няколко предклинични ортотопични и метастатични миши модели, които носят ксенотрансплантати на различни човешки клетъчни линии от рак на гърдата или получени от пациенти тумори на гърдата. Резултатите от теста показват, че ErSO има значителен ефект върху големи тумори (~ 300-400 mm3). ErSO се прилага веднъж дневно (перорално, 40 mg/kg, в продължение на 21 дни). Степента на намаляване на тумора във всички случаи надвишава 90%и 6 мишки Четири от тях нямат откриваеми тумори. Проучванията с променлива доза показват, че с ErSO веднъж седмично интравенозно или перорално, при най -високата доза, туморът напълно регресира.

Изследователите също са тествали способността на ErSO да индуцира регресия на мутантни ERα тумори. Те използваха луцифераза за трансфекция на клетки от рак на гърдата T47D и MCF-7, съдържащи мутации Y537S или D538G при мишки, и разделиха мишките на четири модела TYS-, TDG-, MYS- и MDG-4. След 7-14 дни изследвания, изчерпателни данни от четири модела туморни ксенотрансплантантни мишки показват, че 38 от 39 тумора са регресирали до повече от 95%, а 18 от тях са регресирали до неоткриваемо ниво.

След това изследователите прецениха дали ErSO причинява траен отговор в модела TYS-мишка. Резултатите от теста показват, че в рамките на 6 месеца след спиране на лечението с ErSO, нито една от мишките не е имала туморен рецидив. След като мишките са получили неоптималната доза ErSO, туморите показват почти пълна регресия, докато възстановените тумори са все още напълно чувствителни към втория цикъл на лечение с ErSO. 16 от 17 -те повтарящи се тумора са разрешени повече от 95%. Единадесет са избледнели, за да бъдат неоткриваеми.

За да се оцени ефикасността на ErSO върху хетерогенни, мутантни ERα човешки тумори на гърдата, изследователите са използвали хормон-независим PDX модел, наречен ST941/HI. Моделът PDX носи ERαY537S мутация и е ниско експресиращ ERα-позитивен тумор. След 14 дни перорално лечение с ErSO, всички тумори на ST941/HI се разрешиха и 6 от 10 мишки не откриха туморен рецидив дори 30 дни след спиране на лечението.

Тъй като туморите, които са се разпространили в други части на тялото, са отговорни за смъртта на повечето пациенти с рак на гърдата, това проучване също така изследва способността на ErSO да изкоренява тумори на големи метастатични места. Изследователите наблюдават при мишка с обширни белодробни метастази, причинени от инжектиране на опашната вена, перорален ErSO всеки ден, лечение в продължение на 7 дни, туморът при мишките напълно отшумява и няма рецидив след 4 месеца. В същото време, лечението с ErSO също напълно разреши големите костни и черепни метастатични тумори на две инжектирани с опашна вена мишки ксенотрансплантат. Това показва, че ErSO терапията може значително да намали тежестта на метастатичния рак.

Новото лекарство с малка молекула ErSO в това проучване може не само да индуцира регресия на тумора, да предотврати рецидив на рак и метастази, но също така да инхибира появата на туморна лекарствена резистентност. В това проучване при повече от 100 мишки, лекувани с ErSO, изследователите не са наблюдавали ErSO-резистентни тумори. Дори и да има рецидив, рецидивиращият тумор все още е напълно чувствителен към повторно лечение с ErSO. В сравнение с инхибиторните противоракови терапии, малките молекули ErSO могат да предизвикат регресия на тумора на гърдата чрез свръхактивиране на защитните пътища на туморни клетки, което може да се опише като чисто нова стратегия за борба с рака, която ще осигури нова изследователска перспектива за лечение на рак с известни цели . .